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手术治疗老年痴呆，靠谱吗？ “手术后第一天母亲的情绪改善特别多，眼睛是发亮的，还能不停说话。”家住武汉的阿尔茨海默病患者家属卢光哲告诉《中国新闻周刊》，他的母亲在2024年12月，花费2.8万元做了一种名为“颈深部淋巴管/结-静脉吻合术（英文缩写为LVA）”的手术。公开资料显示，LVA是由浙江省人民医院手外科原主任、杭州求是医院院长谢庆平首创的一种淋巴显微外科术式。该手术最初用于治疗淋巴水肿，2018年起，谢庆平将其用于阿尔茨海默病的治疗。据上海交通大学医学院附属仁济医院牵头编撰的《中国阿尔茨海默病报告2024》统计，2021年，我国现有的阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数为1699万例。当前，用于治疗阿尔茨海默病的LVA已在国内上百家医院开展，但这一国内首创的手术仍有许多问题悬而未决：什么条件的患者适合做？什么资质的医生能开展手术？手术真的有效吗？中晚期患者的新方案？2016年起，家住西安的蔡珍的父亲出现记忆力衰退，一开始因程度较轻而并未重视。“直到2018年，他对于刚刚发生的事情转眼就完全断片儿了，这绝对不是一般的记性不好。”蔡珍告诉《中国新闻周刊》，这时她才带着父亲匆匆去医院就诊，确诊为阿尔茨海默病。确诊后的几年内，蔡珍主要让父亲服用多奈哌齐、美金刚等阿尔茨海默病常规治疗药物，但这终究无法阻止病程的发展。2022年，蔡珍父亲的脾气变得越来越暴躁，多项身体机能也开始加速下滑，蔡珍只好将他送至西安一家专门做认知照护的养老院。2023年中旬，蔡珍父亲开始频繁出现攻击行为，养老院多次流露出劝退的态度。无奈之下，蔡珍决定让父亲尝试LVA。“我父亲当时已经是重度了，实在没有别的办法，属于是无路可走的最后一搏。”蔡珍告诉《中国新闻周刊》，手术前并没有对效果抱有很高的期待，但了解到手术的副作用不大，便决定一试。2024年8月，蔡珍的父亲在民营的西安凤城医院接受了LVA。父亲入院后，需要先接受CT、核磁共振等术前检查，然后进行持续约8小时的全麻手术。LVA的基本原理主要依托β淀粉样蛋白和Tau蛋白磷酸化两种阿尔茨海默病发病机制的主流假说。LVA将颈深淋巴管直接连接至静脉，进行淋巴管快速引流，从而充分排出脑内致病的β淀粉样蛋白和Tau蛋白。蔡珍回忆，父亲术后2—4天的效果最明显：情绪变得稳定、平和、有礼貌；能正常与人交谈；100以内算术题的正确率也提高了很多。截至目前，蔡珍父亲已完成LVA半年，总体情况相比术前有所改善。但不同患者的术后效果存在差异。家住武汉的孔青向《中国新闻周刊》表示，自己的父亲已患阿尔茨海默病十年，于2024年9月在华中科技大学同济医学院附属协和医院接受了LVA。“父亲术后的1个月内有明显改善，但目前情况不是很好，自理和认知方面基本没有改善，慢慢就不知道怎么找到洗手间了，有时候也不说要上洗手间，护理难度变大。”孔青坦言，手术还是难以扭转病情恶化的趋势，效果可能没有想象中那么乐观。北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安对《中国新闻周刊》表示，对阿尔茨海默病早期患者而言，仑卡奈单抗等药物能起到较为明显的延缓疾病发展的作用。但对于中晚期患者，尚未发现有效的药物。如果LVA确实能对中晚期患者有良好的效果，也就能提供一种新的治疗方案。多家医院收费开展社交媒体平台上，不少患者家属的记录中都提到LVA术后短期内效果明显，后期会出现波动甚至反弹的情况。王亮是国内某知名三甲医院神经内科主任医师。他对《中国新闻周刊》指出，LVA的最大问题是缺乏足够的临床证据来证明其安全性、有效性。理论上，开展任何一项新手术之前，都需要经过动物实验和大规模的随机对照临床试验，积累足够多的安全性、有效性数据。并且，相关数据需要公开发表。“而不是自己通过几例个案就说手术有效。”记者检索发现，在中国临床试验注册中心，只有12项已完成注册的LVA治疗阿尔茨海默病的临床试验，注册医院包括吉林大学第二医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、郑州市中心医院、东莞市茶山医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院等。据了解，中国临床试验注册中心是世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构，所有临床试验均应注册。《中国新闻周刊》以患者家属名义向多家医院求证当前开展的LVA是否属于临床试验，中南大学湘雅医院、广西中医药大学附属瑞康医院等医院的工作人员均表示，当前开展的LVA是常规收费手术，不属于临床试验，且此前未经过临床试验阶段。徐州医科大学附属医院某神经外科医生则表示，当前医院开展的LVA属于临床试验，且要收取三四万元的费用，其称是“收费的临床试验”。但按照相关规定，临床试验不应收费。济南市章丘区中医医院一名手足四科主任医师告诉《中国新闻周刊》，最初医院开展过临床试验性质的免费LVA，完成五六台手术后，就采用了常规收费形式。《中国新闻周刊》了解到，国内大部分开展LVA的医院收费在1万—5万元。首创者谢庆平所在的杭州求是医院一台LVA手术和住院的整体费用高达21万元，只有术后康复等产生的少量费用可以通过医保报销。对于手术费为何如此昂贵，杭州求是医院工作人员回复说：“手术是谢庆平院长亲自主刀，如果大家都来找他主刀，他就忙不过来，所以医院只能设个门槛。”谢庆平表示，其所在医院开展的治疗阿尔茨海默病的LVA属于“新技术的临床应用”。国家卫生健康委医学伦理专家委员会一位不愿具名的专家对《中国新闻周刊》说，“新技术的临床应用”属于“创新性治疗（英文缩写为IT）”的范畴。创新性治疗可以视具体情况适度收费。但当前，国内对于“创新性治疗”的规范管理也尚未完善，缺乏专门针对性的伦理指南，也没有清晰的注册程序。王亮指出，我国对于新手术的管理权限已下放到各医院。如果医院想开展一项新手术，且以“新技术的临床应用”的名义推动，只需要通过医院内部医疗技术管理委员会的审核就行，这就绕开了医院伦理委员会，后者的审查门槛更高，要求有更充分的临床研究证据。“这一现象在国内比较普遍，很多医院的医疗技术管理委员会在审查新技术时手很松。”根据2018年国家卫生健康委通过的《医疗技术临床应用管理办法》（以下简称《管理办法》），医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。在王亮看来，对于一项针对阿尔茨海默病这样相对复杂的疾病的手术而言，更合理的做法，应是先通过伦理委员会开展临床研究，确定手术安全性、有效性之后再申请成为“新技术”。实际上，LVA并非一种全新术式。作为一种经典的显微外科手术，该手术的研发可追溯到20世纪后半叶，最初主要用于治疗淋巴水肿等淋巴系统疾病。直到谢庆平发现它可以用于治疗阿尔茨海默病。“这相当于修改了适应证，是一种跨度较大的改变，肯定要过伦理，有充分的临床研究。”上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富对《中国新闻周刊》说。什么条件的患者适合LVA？谢庆平表示，他和团队并不会通过病程直接评估患者是否适合手术，团队目前已完成的超过500台LVA中，对于轻度、中度、重度患者均有开展手术。主要的评估标准有三条：一是患者及其家属认可LVA；二是患者自然生命大于6个月；三是患者家属有很好的爱心，有强烈的愿望希望改变患者的人生。华中科技大学同济医学院附属协和医院整形外科主治医师熊凌云目前已完成40多台LVA，涉及轻、中、重度患者，他和团队在开展LVA前会检查β淀粉样蛋白和Tau蛋白在脑内的沉积程度，并根据患者对全麻手术的耐受程度和家属意愿综合评估是否进行手术。如何判定手术的效果？谢庆平表示，简易精神状态量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）是阿尔茨海默病的通用量表，他和团队会观察患者术后3个月、6个月和1年的通用量表测试结果，在原来数值基础上增长30％以上的才会被归类为具有显著提升效果。谢庆平透露，当前团队统计到的能归类为具有显著提升效果的患者约占60％。是否真的有效？但事实上，关于这一手术的医学原理，目前仍没有定论。2015年，美国弗吉尼亚大学医学院的神经科学家乔纳森·基普尼斯等人在《自然》上发表了一篇名为《中枢神经系统淋巴管的结构与功能特征》的文章，证明了小鼠的中枢神经系统中存在淋巴系统，并进一步阐释脑膜淋巴管的功能失调可能是导致多种神经免疫疾病的根本原因。谢庆平表示，自己正是在这篇论文的启发下，基于从事淋巴显微外科临床工作三十余年的经验，开创了LVA治疗阿尔茨海默病的方法。近年来，一些验证人脑内是否存在脑膜淋巴管的研究也开始在世界各地开展。2024年10月，美国俄勒冈健康与科学大学团队在《美国国家科学院院报》上刊发论文，通过对5名脑肿瘤患者增强磁共振成像，发现增强的脑脊液能通过血管周围间隙进入脑实质，支持了人脑中存在糖淋巴通路的可能。但目前，相关研究数量依然不足。从理论层面看，脑膜淋巴管会通过脉络系统汇合到颈深淋巴管，LVA则是在颈部进行多根颈深淋巴管与静脉的吻合。广东省第二人民医院阿尔茨海默病临床研究中心特聘教授栾萍具有20余年的临床和科研经验，她认为，不能把动物实验的结果直接运用于人体，“即使近年来不断有一些新发现，目前为止还没有足够多的证据证明人脑内也存在淋巴管”。此外，在颈部有那么多淋巴管的情况下，即使已开展了手术，手术是否接对了颈深淋巴管也是存疑的。栾萍坦言，“找”是最关键的，“吻合”是相对容易的。在前期开展手术的基础上，她的团队重新招募了50名阿尔茨海默病晚期患者，希望在这一问题上有所突破。“这50台手术中，如果我们能在淋巴管和淋巴结的组织里发现β淀粉样蛋白和Tau蛋白，就能证实LVA确实可以帮助排泄颅内的这两种蛋白，同时也可能证实其他机制。”广东省人民医院神经内科副主任医师廖一夫分析称，术后病情出现波动的原因可能有以下几点：首先，淋巴循环短期内可以降低神经毒性，但当β淀粉样蛋白的聚集速度超过清除速度时，病情就可能出现波动；此外，β淀粉样蛋白的清除可能导致脑内免疫系统被激活，产生的新型胶质细胞可能短期内是有益的，但一旦形成一种自身免疫性攻击，会导致慢性炎症和神经毒性。这些因素都可能导致患者在术后长时间出现病情反复、无法扭转恶化趋势的现象。一位不愿具名的三甲医院神经内科医生对《中国新闻周刊》说，在阿尔茨海默病领域，β淀粉样蛋白学说是主流理论之一，许多药企正是基于这一理论开发药物。也就是说，从原理上来讲，清除β淀粉样蛋白这条路是走得通的。然而，这些药物仅被批准用于早期患者，没有数据能够证明它们在中晚期患者中仍然有效。“这可能是部分患者出现病情波动的原因之一。”苏州大学神经科学研究所所长、苏州大学附属第二医院神经内科主任医师刘春风分析说，阿尔茨海默病本身的发病机制复杂，涉及遗传、衰老、血管损伤等众多原因，因此，单纯改善淋巴引流无法全面干预疾病进程。美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系副教授武成彪接受《中国新闻周刊》采访时表示，目前阿尔茨海默病的真正病因并未明晰，“据我了解，美国的同行应该没有人在做LVA治疗AD的临床试验”。阿尔茨海默病一般需要前往神经内科就诊，而依据公开信息检索，2024年发布的复旦版《2023年度中国医院专科声誉排行榜》中，神经内科排名前十的医院中多数并未开展LVA治疗阿尔茨海默病的手术。蔡珍告诉《中国新闻周刊》，自己决定带父亲做手术时也曾遭到家人的质疑：“北京那么多大医院都没有开展，究竟靠不靠谱？”孙永安表示：“我们也一直在关注这一块，并没有排斥这一手术。一项新的技术要经过一定时间的沉淀，如果证明真没效了，我们就坚决不能做了。”南方某三甲医院脑外科主任医师康浩霖具有多年脑血管疾病的手术治疗经验，他对《中国新闻周刊》表示：“目前各地出现的都是一些零星的报道，开展手术的大多不是大的中心医院。就手术操作难度而言，大医院想要开展并不难。但一方面，手术效果并未明确；另一方面，大医院对新技术的伦理审查非常严格，政策上没有小医院那么灵活。”据四川大学华西医院神经外科微信公众号消息，3月4日，华西医院神经外科举行“周围神经亚专业成立仪式”，拟开展的业务包括LVA。今年6月1日起，谢庆平将与首都医科大学附属北京天坛医院联合开展迄今为止全球最大规模的 LVA 治疗 AD 的多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、随机对照试验。上述两家医院均在复旦2023年度中国医院专科声誉排行榜神经内科的前十之列。2016年5月19日，北京老年医院精神心理二科，护士向患者指认时钟所显示的时间。图/视觉中国谁在推动手术？栾萍提醒，当前的社交平台上出现了LVA术后效果过度宣传的趋势。《中国新闻周刊》发现，有医院仅在完成首例LVA后就以“攻克阿尔茨海默病”为题宣传。此外，当前处在试验阶段的LVA尚未制定全国统一的操作规范，各大医院开展的过程中，在患者准入门槛、手术具体操作细节、主刀医生所属专业等方面均存在一定差异，亦可能导致手术效果的参差不齐。目前，国内开展LVA临床试验的医生专业背景多元。2024年12月，郑州市中心医院举办“第一届LVA治疗阿尔茨海默病培训班”，招募对象为显微外科、手外科、烧伤整形外科、血管外科等相关科室的医师，收费为5000元/人。同月，同样由谢庆平担任院长的杭州华宫医院主办淋巴显微外科技能工作坊暨LVA治疗阿尔茨海默病与淋巴水肿手术演示精讲专题培训班，招募具有显微外科基础的学员，培训费用为2000元/人。《中国新闻周刊》以患者家属身份咨询华北医疗健康集团峰峰总医院是否能做LVA时，一名骨科主任医师回复：“可以，就是我们科。”不同科室的医生争相涌入这一热门赛道，是否可能产生一些专家仅具备手术相关操作技能，而对阿尔茨海默病本身的术前术后评估缺乏经验的风险？某三甲公立医院一位有多年阿尔茨海默病诊疗经验的主任医师坦言：“太混乱了，很多时候是为了做手术而做手术。”该医生告诉《中国新闻周刊》，老年痴呆也分为不同病因，除阿尔茨海默病以外，还可能是血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆等。因此，一些只具备手术操作技能的显微外科医生可能对患者是不是确诊阿尔茨海默病都难以判断。“有些医院骨伤科或整形科的医生也在开展LVA治疗阿尔茨海默病，一些患者做完后手术效果不好又跑到我这里来看病。”对于不同科室专家争相开展LVA的原因，该医生分析称，其中之一或许与科室绩效有关，很多医院要实现自负盈亏，科室则通过做手术等满足绩效指标。“对院领导来说谁来做这个手术都可以。”“已经有至少6个顶尖医院的外科医生找过我，他们来自不同的科室，希望和我合作推动手术，我都拒绝了。”王亮说。他认为，即使未来真的有充分的医学证据证明LVA手术有效，由于这是一项针对阿尔茨海默病的手术，开展需要由外科医生与神经内科医生多学科配合，“术前术后都要一起讨论”。康浩霖表示，一般脑科手术中做的颅内血管吻合都是直径1毫米左右的血管，而淋巴管会更细，直径在0.5毫米左右。因此，手术的一大难点在于这么细的淋巴管是否吻合得好，怎么证实它是通畅的，这需要尖端的显微镜辅助。前述华北医疗健康集团峰峰总医院骨科医师也在回复中称，目前医院已购置显微镜和荧光显像设备，其中荧光显像设备的作用便是检查吻合后的淋巴管是否通畅。康浩霖特别提道：“不排除一些医疗器械厂家也在参与推动这一手术。”孙永安称，手术的推广并不意味着药物治疗可以被搁置。当前，阿尔茨海默病防治的重难点主要集中在早期筛查和药物治疗两方面。早期筛查尤为重要，因为在阿尔茨海默病的发病过程中，神经细胞会不可逆转地不断凋亡，进而出现永久性的认知功能下降。刘春风提醒，LVA对于不同身体状况的患者可能引发不同的并发症，如患有脑血管疾病的老年人可能因术前术后停药增加中风的风险。多位受访医生认为，LVA是否真的能有效治疗阿尔茨海默病需要经过长时间、更多样本的检验，这一手术是不是所有阿尔茨海默病患者都适用，要更多证据的支持。前述国家卫生健康委医学伦理专家委员会专家特别提到，长期使用“新技术的临床应用”代替常规的临床医疗是不可取的。“新技术的临床应用”开展了一段时间，积累个别病例后，就应按照规范尽快开展临床试验。国内对医疗技术实施负面清单管理办法。根据《管理办法》，对于一些未经临床研究论证的医疗新技术，国家卫生健康委可以将其纳入禁止类技术目录。王亮透露，对于当前各大医院纷纷上马LVA手术的现状，国家卫生健康委或在不久后出台相关管理措施，加强监管，对手术的开展做统一的规范。（文中卢光哲、蔡珍、孔青、王亮、康浩霖均为化名）发于2025.3.24总第1180期《中国新闻周刊》杂志杂志标题：手术治疗老年痴呆，靠谱吗？实习生：胡可欣记者：霍思伊编辑：杜玮特别声明：本文为网易自媒体平台“网易号”作者上传并发布，仅代表该作者观点。网易仅提供信息发布平台。文章来源：中国新闻周刊

越来越多的证据表明40Hz 伽马刺激对大脑健康具有积极影响 全球各地实验室过去十年的研究不断提供证据，表明 40Hz 伽马刺激可能有助于对抗阿尔茨海默病，甚至可能还有助于对抗其他神经系统疾病。自麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考尔学习与记忆研究所的科学家首次通过实验探索利用 40Hz 伽马（γ）频率的感官刺激治疗小鼠阿尔茨海默病以来，十年间，全球多个实验室的研究成果逐渐积累，越来越多的证据表明，这种针对大脑神经振荡节律的调控手段不仅对动物有效，还可能为人类大脑健康（如延缓认知能力下降）提供新方向。近日发表在《公共科学图书馆：生物学》（PLOS Biology）上的一篇新综述文章描述了迄今为止的研究现状，并提出了一些当前非侵入性伽马刺激领域最前沿的基础和临床问题。“在我们做出所有观察的同时，该领域内的许多其他人也发表了非常一致的结果，”麻省理工学院（MIT）Picower 教授、MIT 衰老大脑计划主任、该新综述的资深作者 Li-Huei Tsai 与博士后研究员 Jung Park 表示，“人们已经使用了很多不同的方法来诱导伽马波，包括感官刺激、经颅交流电刺激或经颅磁刺激，但关键是提供 40Hz 的刺激。他们都观察到了有益的效果。”MIT十年的发现之旅自 2016 年在《自然》（Nature）杂志上发表的一篇论文开始，由 Li-Huei Tsai 领导的一个合作团队开展了一系列研究，表明通过光、声音、两者结合或触觉振动进行的 40Hz 刺激可以减少阿尔茨海默病病理特征，如淀粉样蛋白和 tau 蛋白，防止神经元死亡，减少突触丢失，并在多种阿尔茨海默病小鼠模型中维持记忆和认知能力。该合作团队对这些益处产生的潜在机制的研究，迄今已在包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和脑血管在内的多种脑细胞类型中发现了特定的细胞和分子反应。例如，去年该实验室在《自然》（Nature）杂志上发表报告称，40Hz 的听觉和视觉刺激诱导小鼠中间神经元增加肽类 VIP 的释放，从而促进脑类淋巴“管道”系统清除脑组织中的淀粉样蛋白。与此同时，在 MIT 及其衍生公司 Cognito Therapeutics，II 期临床研究显示，与未接受治疗的对照组相比，接受 40Hz 光声和刺激的阿尔茨海默病患者的大脑萎缩速度显著减慢，并且在一些认知指标上有所改善。Cognito 还测量到志愿者大脑的“白质”得到了显著保护，并已在全国范围内开展了一项关键的 III 期临床研究，评估感官伽马刺激的效果，该研究已持续一年多。“神经科学家经常感叹，如果你是小鼠，那么患上阿尔茨海默病（AD）真是个好时机，” Park 和 Tsai 在综述中写道，“因此，我们的最终目标是，将 GENUS 发现转化为一种安全、可及、非侵入性的阿尔茨海默病治疗方法。” MIT 团队经常将 40Hz 刺激称为“GENUS”，即利用感官刺激的伽马波同步（Gamma Entrainment Using Sensory Stimulation）。一个不断发展的领域随着 Tsai 及其合作团队（包括MIT的同事Edward Boyden和Emery N. Brown）发表研究成果，许多其他实验室也进行了研究，进一步证明各种非侵入性伽马感官刺激方法能够对抗阿尔茨海默病病理。在新综述中引用的众多示例中，2024 年中国的一个研究团队独立证实了 40Hz 感官刺激可增加小鼠的脑类淋巴液流动。另一个例子是，2022 年哈佛医学院（Harvard Medical School）的一个团队表明，使用经颅交流电刺激进行的 40Hz 伽马刺激显著减少了四名人类志愿者中三人的 tau 蛋白负担。在 2023 年另一项涉及 100 多人的研究中，苏格兰的研究人员使用听觉和视觉伽马刺激（频率为37.5Hz）来改善记忆回忆。待解问题Tsai 和 Park 承认，尽管描述小鼠前临床研究和人类临床试验的出版物数量不断增加，但仍存在待解问题。MIT 团队和其他团队仍在探索 GENUS 效应背后的细胞和分子机制。Tsai 表示，她的实验室正在研究其他神经肽和神经调节系统，以更好地理解将感官刺激与观察到的细胞反应联系起来的事件级联。同时，Tsai 补充道，一些细胞（如小胶质细胞）如何对伽马刺激作出反应，以及这种反应如何影响病理机制，目前仍不清楚。Tsai 说，即使正在进行全国性的 III 期临床试验，研究这些基本机制仍然很重要，因为了解非侵入性伽马刺激对大脑影响的新见解可以改进并扩大其治疗潜力。“我们对机制了解得越多，就越能想出进一步优化治疗的好方法，” Tsai 说，“而且，我们对它的作用及其影响的回路了解得越多，就越能知道除了阿尔茨海默病之外，还有哪些神经系统疾病能从这种治疗中受益。”的确，这篇综述指出了 MIT 和其他机构的研究至少提供了一些证据，表明 GENUS 可能有助于治疗帕金森病、卒中、焦虑、癫痫、化疗的认知副作用以及多发性硬化症等导致髓鞘减少的疾病。Tsai 的实验室还在研究它是否能帮助治疗唐氏综合征。这些待解问题可能会为 GENUS 研究的下一个十年指明方向。参考文献Source：Massachusetts Institute of TechnologyGrowing evidence supports 40Hz gamma stimulation for brain healthReference：Jung M. Park et al, Innovations in noninvasive sensory stimulation treatments to combat Alzheimer's disease, PLOS Biology (2025). DOI: 10.1371/journal.pbio.3003046文章来源：阿尔茨海默病

简单抽血，即可提前10年发现阿尔茨海默病？研究发现，这两个指标阳性，认知障碍风险增加6.8倍 阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、致命性的神经退行性疾病，其发病机制复杂，主要病理学特征为淀粉样蛋白（Aβ）聚集、过度磷酸化tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）和进行性神经细胞死亡。这些蛋白可能在发病前20年就开始逐步积累，通过正电子发射断层扫描（PET）、脑脊液（CFS）测定等评估方式，可帮助临床早期诊断AD。但若希望实现AD的早期筛查和广泛人群的普查，采用神经影像学和脑脊液生物标志物进行检测可行性不高。因此，开发基于血液检测的AD生物标志物是非常有必要的，p-tau 217被认为是具有前景的识别AD病理个体的血浆生物标志物之一，但其在预测认知未受损的人群未来发生认知功能障碍方面的价值尚不明确。近日，Alzheimer's & Dementia发表一项跨越10年以上的纵向研究，结果表明血浆p-tau 217是预测未来10年内发展为认知功能障碍的潜力血液标记物，具有AD一级家族史的认知未受损个体p-tau 217水平升高，提示其未来10年可能进展为轻度认知功能障碍。研究人员评估了血浆p-tau 217预测认知未受损个体发展为认知功能障碍方面的价值，并与CFS p-tau 217和PET p-tau 217标志物预测价值进行比较。研究数据来源PREVENT-AD队列，该队列是针对有AD一级家族史个体开展的纵向观察性研究。研究共纳入了228例参与者（平均年龄63岁、72%为女性、39%为APOE ε4携带者），其中215例参与者具有可用的血浆Aβ42/40和p-tau 217数据、159例参与者具有可用的CFS Aβ42/40和p-tau 217数据、155例参与者具有可用的PET Aβ42/40和p-tau 217数据。所有参与者均为认知未受损个体，且至少接受了1年的认知相关随访。研究人员根据不同生物标志物对参与者进行阳性和阴性分类[Aβ42/40（简称“A”）和p-tau 217（简称“T”）]，其中PET生物标志物中，被归类到A+T+组的参与者占比仅有5%，这与其他相关研究结果相似，可能的原因是大多数PET生物标志物阳性的参与者，都存在认知功能障碍。研究结果显示，228例参与者中，共62例（27%）患者进展为轻度认知功能障碍（MCI）。所有参与者认知相关随访平均持续时间为7.7年。研究人员同时统计了不同组认知未受损的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例，并进行组间对比分析。不同组认知未受损的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例（图片内容来源：参考文献[1]）血浆生物标志物分类下（215例）：相比于A-T-组（21%）和A+T-组（23%），A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（ 76%），P＜0.001；尽管A-T+组参与者人数较少，但相比于A-T-组（21%）和A+T-组（23%），A-T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（71%），P＜0.001；将A-T-组视为对照组时，A+T+组和A-T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险分别增加了6.81倍（HR=7.81，95%CI：3.92~15.59，P＜0.001）和3.25倍（HR=4.25，95%CI：1.60~11.31，P=0.004），但A-T-组与A+T-组之间则无显著差异（HR=1.14，95%CI：0.58~2.24，P=0.69）。CFS标志物分类下（159例）：相比于A-T-组，A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（18% vs. 72%，P＜0.001）；A-T-组与A+T-组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例无显著差异（18% vs. 20%，P=0.06）；将A-T-组视为对照组时，A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险增加了2.63倍（HR=3.63，95%CI：1.72~7.70，P＜0.001），但A-T-组与A+T-组（HR=1.50，95%CI：0.19~11.69，P=0.69）和A-T+组（HR=3.82，95%CI：0.50~29.24，P=0.20）对比，均无显著差异。PET标志物分类下（155例）：相比于A-T-组（20%）和A+T-组（44%），A+T+组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（100%），P＜0.005；相比于A-T-组，A+T-组参与者发展为轻度认知功能障碍的比例更高（20% vs. 44%，P=0.005）；将A-T-组视为对照组时，A+T+组和A+T-组参与者发展为轻度认知功能障碍的风险分别增加了8.30倍（HR=9.30，95%CI：3.67~23.55，P＜0.001）和1.75倍（HR=2.75，95%CI：1.43~5.27，P=0.002），A-T+组仅有1例参与者，因此未纳入分析，但这位参与者在随访期间进展为轻度认知功能障碍。在这155例参与者中，有128例参与者曾参加过研究团队发起的其他研究，在先前的研究中，这部分患者平均随访3.16年时，A+T+组、A+T-组和A-T-组分别有55%、9%和10%的参与者发展为轻度认知功能障碍。而到了本次研究（额外增加了2.4年认识随访），三组发展为轻度认知功能障碍的患者比例已经分别升高至100%、44%和20%。此外，无论哪种检测方式，所有A+T+组的参与者进展为轻度认知功能障碍患者比例均高于其他组。在后续的真实临床条件下，所有A+T+组的轻度认知功能障碍患者，均被认为属于AD相关轻度认知功能障碍，其中约33%的患者已发展为痴呆，与之形成鲜明对比的是，A-T-组无一例参与组被诊断为AD或进展为痴呆，仅有25%的参与者被认为存在主观认知功能下降。在血浆、CFS和PET标志物用于预测个体进展为轻度认知功能障碍的准确性方面：仅检测Aβ42/40，血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.66、0.68和0.75；仅检测p-tau 217，血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.75、0.81和0.74；同时Aβ42/40和p-tau 217时，血浆、CFS和PET的曲线下面积（AUC）分别为0.77、0.82和0.79。结果提示，血浆p-tau 217阳性在预测个体进展为轻度认知功能障碍表现较好，不过在血浆p-tau 217的基础上增加了Aβ42/40检测后，并未明显提升预测结果准确性（CFS和PET也类似），事实上，大多p-tau 217阳性的患者，Aβ42/40也为阳性，也证实了这一结果。总之，在这项纵向多模式生物标志物研究中，对有AD一级家族史的个体进行了跨越10年（平均随访时间为检测后6年，随访范围1~10年）的研究发现，几乎所有血浆p-tau 217阳性个体在10年内均可能发展为轻度认知功能障碍。研究为血浆p-tau 217阳性结果预测未来认知障碍发生风险这一结论提供了证据支持。文章也提醒道，相比于PET 标志物，血浆生物标志物和CFS标志物可能存在测量误差等问题，临床选择测量方式时应进行综合考虑。参考资料：[1]Yakoub Y, Gonzalez-Ortiz F, Ashton NJ, et al. Plasma p-tau217 identifies cognitively normal older adults who will develop cognitive impairment in a 10-year window. Alzheimers Dement. 2025 Feb;21(2):e14537. doi: 10.1002/alz.14537.文章来源：梅斯医学

阿尔茨海默病脑部炎症新见解 一项最新的研究揭示了致病蛋白聚集体如何引发低水平持续性炎症。生物物理学会2月15日脑部炎症虽是机体免疫反应的关键环节，却在阿尔茨海默病中呈现病理性恶化。不同于对抗感染的急性短暂性炎症，该病相关炎症具有慢性持续性特征，其机制长期困扰科学界。最新研究通过比较大脑免疫系统对细菌感染与阿尔茨海默病的反应差异，揭示了关键病理机制突破。这项由英国剑桥大学（University of Cambridge）的 David Klenerman 教授团队完成的研究，将于 2025 年 2月15-19 日在洛杉矶召开的第 69 届生物物理学会年会上正式发布。研究将于2025年2月15-19日在 69th Biophysical Society Annual Meeting 上发布研究聚焦 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块（阿尔茨海默病标志性病理特征）引发的免疫反应与细菌毒素的差异机制。"虽然血脑屏障能阻挡细菌入侵，但小分子蛋白可能在脑内模拟细菌特性，诱发神经炎症并导致失智症。"剑桥大学博士后研究员 Arpan Dey 博士解释道。研究团队建立免疫细胞模型系统，分别暴露于 Aβ 聚集体和细菌细胞壁成分脂多糖（LPS）。重点观察髓样分化因子复合体（Myddosomes）的形成过程，该复合体是启动炎症反应的关键信号枢纽。髓样分化因子复合体（图示黄绿色）的形成由巨噬细胞内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体（图示红色）触发实验数据显示，大尺寸 Aβ 聚集体能显著诱导髓样分化因子复合体形成，而小尺寸聚集体即使长期暴露也无法触发此反应，揭示蛋白聚集体物理特性对免疫激活的决定性作用。值得注意的是，LPS 引发的复合体反应速度与强度均显著高于最大 Aβ 聚集体，这或可解释阿尔茨海默病炎症的慢性化特征。"我们的发现建立了细菌感染与 Aβ 聚集体免疫反应的本质区别，" Dey 博士强调，"大尺寸 Aβ 聚集体引发的缓慢而持久的免疫激活，可能是阿尔茨海默病慢性炎症的病理基础。"髓样分化因子复合体（图示黄绿色）的形成由巨噬细胞内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体（图示红色）触发实验数据显示，大尺寸 Aβ 聚集体能显著诱导髓样分化因子复合体形成，而小尺寸聚集体即使长期暴露也无法触发此反应，揭示蛋白聚集体物理特性对免疫激活的决定性作用。值得注意的是，LPS 引发的复合体反应速度与强度均显著高于最大 Aβ 聚集体，这或可解释阿尔茨海默病炎症的慢性化特征。"我们的发现建立了细菌感染与 Aβ 聚集体免疫反应的本质区别，" Dey 博士强调，"大尺寸 Aβ 聚集体引发的缓慢而持久的免疫激活，可能是阿尔茨海默病慢性炎症的病理基础。"参考文献Source：University of CambridgeNew insights into Alzheimer's brain inflammationReference：https://www.biophysics.org/news-room?ArtMID=802&ArticleID=16513&preview=true文章来源：阿尔茨海默病

在寒流期间帮助失智症患者的7个建议 英国许多地区在未来一周将面临气温急剧下降，英国气象局已发布将持续至 1 月 8 日的黄色寒冷天气预警。这波寒潮可能会对英国近 100 万失智症患者构成严峻挑战。据英国阿尔茨海默病协会（一个致力于为失智症患者提供帮助和希望的慈善机构）称，极寒天气对失智症患者来说尤其具有挑战性。失智症患者往往很难适应较低的气温，他们可能无法表达寒冷的感觉，甚至自己都无法意识到寒冷。在最近发布预警之前，该慈善机构敦促人们去看望患有失智症的亲人、朋友和邻居，并分享了7个有用的建议，以帮助失智症患者在寒冷的天气中获得支持：确保患者穿着得当：保暖的关键在于多层穿衣，而保持体温的最佳材料是棉、羊毛或绒面纤维。保持室内温暖：除了打开暖气外，防风、使用隔热窗帘和屋顶保温等措施也有助于保持室内恒温。鼓励定期活动：保持活跃有助于促进血液循环，帮助失智症患者保持体温。简单的活动，如让患者活动四肢或脚趾，都很有帮助。充分利用自然日光：冬季日照减少，可能会让失智症患者感到更加焦虑、困惑，甚至抑郁。坚持日常习惯：日常习惯的大幅改变可能会让失智症患者感到困惑或激动。冰雪天气要小心：感知障碍会让失智症患者难以发现人行道上结冰的区域，或理解路面可能格外湿滑。定期进食和饮水：保持体温会消耗大量能量，而温暖的室内环境会增加脱水的风险。因此，确保失智症患者在冬季定期进食和饮用足够的水分至关重要。英国阿尔茨海默病协会负责福祉的高级知识官 Angelo Makri 表示：“英国有一半的人一生中会受到失智症的影响，要么是自己患上失智症，要么是照顾失智症患者，或者两者兼有。“对于许多照顾失智症患者的家庭来说，冬天是一个令人担忧的时期。通过定期探视他们并遵循这些有用的建议，了解如何在寒冷的月份里给予失智症患者最佳的支持，可以帮助他们保持舒适、安全，并尽可能保持独立。这也能让照顾者获得重要的安心感。”“我们希望所有受到失智症影响的人都能知道，无论你是谁，无论你正在经历什么，你都可以向阿尔茨海默病协会寻求实用建议、情感支持和指导，以找到最佳的下一步行动。”参考文献Source：Alzheimer’s SocietySeven tips to help people with dementia during a cold snapReference：https://www.alzheimers.org.uk/blog/how-support-somebody-living-dementia-cold-weather文章来源：阿尔茨海默症