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天下无呆
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引起失智症的疾病不是只有阿尔茨海默病 写在前面的话：国内正在为Gantenerumab的Ⅲ期药物临床试验，招募轻度阿尔茨海默病（简称AD）志愿者，看到招募通知的患者家属纷纷加我微信，表示愿意加入我们这项将要造福人类的临床研究。我们的患者愿意为人类攻克AD这个世纪难题做贡献，令我深受感动。同时，我又无奈地发现有很多志愿者，经过了仔细地询问病情后，其实并不是AD，很有可能是FTD（额颞叶痴呆）、DLB（路易氏体痴呆）、VaD（血管性痴呆）、PSP（进行性核上性麻痹）……失智症可以由各种疾病引起，它是因认知功能损害而导致生活不能自理为特征的一系列疾病的症状群。可以引起失智症的疾病可不是只有AD。AD是导致失智症的中枢神经系统第一常见的变性病。然而，除此之外还有很多疾病可以导致认知下降。路易氏体痴呆（DLB）是引起失智症的中枢神经系统第二大变性病。路易氏体痴呆：临床主要表现为波动性认知障碍和生动的视幻觉，此外还会有帕金森综合征的症状。据统计，在65岁以上老年人中路易氏体痴呆的患病率约为5%，占所有失智症的20%。波动性的认知障碍，就是认知障碍表现不持续，有时会有“落日现象”，就是白天轻，晚上重。患者病情程度比较轻微的时候，你遇到他，有时竟然以为病好了。这就容易给家属造成一种假象，似乎这个病不用治疗，就可以自愈。生动的视幻觉就是看见了不存在的人或者物体，比如看到的人有头发、有面孔，穿着什么颜色的衣服都能说出来；或者看到地上有蚂蚁在爬……帕金森综合征表现为全身发僵，发硬。帕金森综合征与认知障碍出现的时间通常不超过一年，为路易氏体痴呆；如果帕金森症状出现在先，超过3年后才出现认知障碍，那么就是PDD（帕金森病痴呆）。进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一种较为常见的非典型帕金森综合征 。临床上典型的症状是头仰视，走路的时候都不能看路。也会引起认知下降，容易被误认为是PD或者AD，其实，两者都不是。需要仔细询问病史、查体和辅助检查进行鉴别诊断。额颞叶痴呆（FTD）额颞叶痴呆是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征，其临床表现和病理特征都有很大的异质性。FTD包括以人格和行为改变为主的行为异常性FTD和以语言功能隐匿性下降为主的原发性进行性失语（PPA）。与AD不同，FTD的记忆障碍是“额叶型”遗忘，并且到疾病晚期才会出现，首发症状往往是精神行为异常，理解判断力下降，容易上当受骗。喜欢捡垃圾，把废品当作宝贝到处藏。所以医生问诊的时候，一定要问，最先出现的什么症状：记忆下降还是精神行为异常？这对于诊断和鉴别诊断非常重要。血管性痴呆（VD）脑血管病也是导致认知下降的常见原因，包括缺血性或出血性脑血管病，或者是心脏和循环障碍引起的低灌注。卒中后出现的认知障碍与AD的缓慢展不同，VD多急性起病，呈阶梯式进展。一般出现在卒中后3个月内，也叫假性痴呆。因为随着原发病的好转，认知改变可以恢复。但是，反复多次的卒中后，认知功能会随着每次卒中复发呈现阶梯式的加重。另外，还有一个容易被忽视的小血管性认知障碍（small vessels cognitive impairment，svCI），虽然没有大血管闭塞后的脑组织大片坏死的影像学表现，起病类似AD，隐袭起病，缓慢进展，磁共振检查可以看到中重度的白质变性和三个或三个以上的多发的腔隙性梗死灶。既往病史通常会有高血压、高血脂和高血糖，尤其是严重的高脂血症。认知功能障碍首先表现为动作迟缓、反应迟钝，走路小碎步，尿频……严重时还会有记忆功能减退，与AD引起的记忆减退不同，小血管性的认知功能障碍只是延迟回忆略差、再认检查通常表现良好。通过仔细病史询问、查体和影像检查，就可以进行鉴别诊断。失智症的原因多种多样，除了上面列出的这些还包括脑外伤，肿瘤，感染，营养代谢性疾病，一氧化碳中毒性脑病，严重贫血以及正常颅压脑积水等多种问题，所以引起失智症的疾病不是只有AD，需要有经验的临床大夫仔细甄别。到了痴呆阶段，所有的症状都表现出来了，就需要利用神经心理量表，影像学检查等辅助手段，来进行鉴别诊断。文章来源：主观认知下降
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罗文大学和杜林科技公司的研究人员宣布对阿尔茨海默病进行高度准确的血液检测 2023年1月31日，发表在《阿尔茨海默病杂志》 上的一篇论文，表明了来自罗文大学和杜林科技公司的研究人员所研究的一项新的血液测试可以在症状出现前10年检测阿尔茨海默病相关病理的存在，准确率接近97%。该研究涉及328份血液样本，目的是确定对患者早期的自身抗体的测试是否可以揭示出其与早期（即轻度认知障碍）和轻度至中度阶段的阿尔茨海默病（AD）相关病理的关联性。“阿尔茨海默病病理学在标志性症状出现前十年或更长时间就开始了。” 杜林科技公司的创始人兼首席科学官，Rowan-Virtua SOM的老年病学和老年学教授Robert Nagele博士解释说。“一种准确、非介入性的血液检测方法应用于早期检测和监测阿尔茨海默病，可让患者更早地参与临床试验治疗以及通过对病症进展的监测来改善临床结果的曲线。”研究小组表明，他们的测试仅使用八种自身抗体生物标志物，就可以准确地识别阿尔茨海默病病理学在疾病进展中的存在，包括最初确定没有疾病痕迹的人。“我们的测试正确识别了近97%的参与者，他们在采集样本时被诊断为认知正常，但他们在平均48个月内进展到轻度认知障碍阶段或更晚期的阿尔茨海默病。” 该研究的首席研究员兼杜林研究主任Cassandra DeMarshall博士说。“据我们所知，这是第一个可以在未出现症状的前几年，准确检测阿尔茨海默氏症相关病理的血液测试。本研究中使用的样本来自阿尔茨海默病神经影像学计划，新泽西州成功老龄化研究所和帕金森氏症研究小组的临床研究参与者。来自106名健康，非痴呆参与者的样本作为对照。由于多种原因，该测试具有影响阿尔茨海默病有效治疗的巨大潜力。该测试是微创且廉价的，它可以诊断或预测无症状个体的临床变化，并且可以监测患者在治疗期间的进展，使其成为临床试验以及一线和社区初级保健环境的理想选择，包括农村和经济落后地区的环境。研究人员指出，使用自身抗体作为基于血液的生物标志物特别令人兴奋，因为它能够开发一种早期检测多种疾病的平台技术。
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“突破性”阿尔茨海默病新药获批：延缓27%大脑衰退，但2.65万美元/年定价存争议 导语：1月6号，美国食品和药品管理局（FDA）通过加速审批途径批准了Leqembi（lecanemab-irmb）用于治疗阿尔茨海默病（AD）。Leqembi是全球首款临床证明服药1年半减缓27%记忆力和思维衰退的AD药物，帮助处于AD早期阶段的人们保持心智。Eisai和Biogen合作研发了Leqembi，并将其定价为2.65万美元/年。定价监管机构（ICER）表示，该药物定价在8500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此价格将“难以达到成本效益阈值”。Leqembi：非治愈性药物，可在AD早期去除大脑淀粉样蛋白斑块虽然AD具体病因尚不完全清楚，但大致为脑蛋白质无法正常运作，从而扰乱脑细胞（神经元）的功能，引发一系列毒性事件，导致神经元受损，彼此连接丢失，并最终死亡。这类损伤通常始于负责控制记忆的大脑区域，但此过程在初始症状出现前几年就开始了；随后，神经元丢失会以某种可预测的模式扩散到大脑的其他区域；最后，到了疾病晚期，大脑已经明显萎缩。因此，在AD早期，阻止脑蛋白质的异常，减少淀粉样蛋白斑块对AD的治疗极为重要。Leqembi是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗淀粉样蛋白β（Aβ）单克隆抗体，能够选择性结合以中和及清除可溶性毒性β淀粉样蛋白聚集体。尽管之前许多针对淀粉样蛋白的药物未能减缓患者智力丧失的速度，但临床研究表明每隔一周静脉注射一次Leqembi，可以去除大脑中的淀粉样蛋白。FDA根据Leqembi基于PET成像测量的淀粉样斑块负担减少随机对照临床试验（Study 201）的结果，决定在加速审批途径下批准该药物用于治疗AD。图1 FDA药物评估和研究中心发布的Leqembi总结回顾（图源：[1]）Leqembi达到临床所有关键次要终点Study 201是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究，研究对象是856名由于AD或轻度AD痴呆症导致的轻度认知损害（MCI）患者。通过PET测量脑淀粉样斑块的变化，并在第53周和第79周通过复合标准摄取值比（SUVR）评估患者亚组的脑淀粉样斑块变化，并作为支持加速批准的终点。结果发现Leqembi以剂量和时间依赖的方式减少脑淀粉样斑块,达到了所有关键的次要终点。与安慰剂组相比，每两周使用10mg/kg的Leqembi组从基线到第79周的脑淀粉样斑块有统计学意义上的减少。第53周AD综合评分的初步分析表明，Leqembi 10mg/kg双周给药方案（64%）优于安慰剂组（25%）。第79周的数据表明，临床终点的下降减少了约20%至40%。Leqembi存在副作用Leqembi最常见的副作用是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、头痛和输注相关反应。ARIA最常见的表现为大脑区域的暂时性肿胀和积液（ARIA-E），并且可能伴有大脑内部或表面的小出血点及浅表铁质沉着症（ARIA-H），有些人可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力下降、恶心和癫痫发作等症状。输注相关反应包括流感样症状、恶心、呕吐和血压变化。在每两周使用10mg/kg Leqembi治疗组中，ARIA-E发生率为10%，输注反应为20%，而安慰剂治疗组ARIA-E为1%，输注反应为3%。使用Leqembi 10 mg/kg治疗的参与者最常见的症状是头痛、混乱/精神状态改变、激动和视觉障碍。Leqembi输注反应88%发生在第一次输注时，轻度发生率为56%，中度为44%，症状包括发烧和流感样症状（发冷、全身疼痛、感觉发抖和关节痛）。Study 201中无死亡案例。Leqembi 3期临床：延缓27%记忆思维衰退，但有3人死亡1月5日，NEJM发布了Leqembi全球3期临床试验（Clarity AD）结果[2]。Clarity AD是一项为期18个月的全球多中心、安慰剂对照、双盲、平行、开放期延续的3期临床试验，旨在评估Leqembi治疗早期AD的有效性及安全性。日本、美国、欧洲、中国、韩国、加拿大、澳大利亚和新加坡的235个研究中心纳入了1,795例早期AD患者。值得期待的是，中国也参与了该药的3期临床试验，共收集111例患者，由于中国研究入组开始较晚，临床试验仍在进行中，中国患者结果预计2023年下半年揭晓，以揭示不同人种是否有疗效差异[3]。图2 Leqembi全球3期临床试验结果（图源：[2]）在Clarity AD临床试验中，早期AD患者在18个月时间里每两周接受一次静脉注射Leqembi或安慰剂，研究人员采用痴呆认知评定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用药组获得了比对照组有显著意义的评分，提示Leqembi明显改善了认知功能，并提示用药的患者进展到疾病下一阶段的可能性要明显降低（31%）,27%患者在一年半的时间内推迟了记忆力和思维衰退症状。但是ARIA-E的发生率在Leqembi组为12.6%，在安慰剂组为1.7%。对于ARIA-H或出血迹象，发生率分别为17.3%和9.0%。在3期临床中有3例死亡：第一例为一名正在服用血液稀释剂阿哌沙班（Eliquis）的心房颤动患者；第二例为因急性中风接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的65岁参与者，t-PA和Leqembi的组合可能引发了致命的脑出血和出血级联反应；第三例为一名79岁的参与者，出现大面积脑肿胀、出血以及癫痫发作。西北大学神经病理学家Rudolph Castellani在11月发表在Science上的一篇文章中更明确地指出了Leqembi在患者死亡中的作用。Castellani表示：“在我看来，这是一种由Leqembi治疗引起的疾病和死亡，对此我毫不怀疑。”进行临床试验的Marwan Sabbagh和Christopher van Dyck认为没有足够的证据将死亡归咎于Leqembi。他们在NEJM的随附回复信中表示：“单独使用t-PA治疗也会导致致命性出血。早前有报道称，在没有任何抗淀粉样蛋白药物的情况下，t-PA治疗患有脑淀粉样血管病的人会发生致命的灾难性脑内出血。”针对死亡事件，医生们表示：“对于使用某些血液稀释剂和带有APOE4基因的患者，我们会谨慎使用Leqembi，因为这些患者具有较高的副作用风险。但是，我们会给AD患者开Leqembi而不是Aduhelm，因为有更多证据表明Leqembi是有效的。”Leqembi定价为2.65万美元/年，ICER认为价格过高Eisai和Biogen最终将Leqembi定价为2.65万美元/年。Eisai表示此前根据Ⅱ期结果计算出的“年度价格”范围为9,200美元至3.56万美元，在将Ⅲ期数据作为“药物社会价值”的一部分考虑后，该价格上涨至3.7万美元。但是，考虑到此前推出的同类药物Aduhelm因成本和疗效问题而导致销售惨淡，且联邦医疗保险（CMS）限制了抗淀粉样蛋白药物的承保范围，65岁以上患者必须参加临床试验才能获得医疗保险服务，Leqembi的定价最终下调为2.65万美元/年。医药分析师认为Aduhelm和Leqembi的定价相似，投资者预期接近Biogen和Eisai为Aduhelm的2.8万美元/年定价。大多数新药都在定价方面受到审查，但Leqembi受到了特别关注，因为没有其他药物可以改变AD的进程。Aduhelm最初的定价为5.6万美元/年，但由于Aduhelm的临床意义争论、患者死亡报告引发的安全担忧加剧，以及可能会出现的大量患者，其年度价格最终被削减至2.82万美元。虽然价格进行了调整，但与Biogen曾经预期的数十亿美元销售额相比，Aduhelm销售额依然很糟糕。定价监管机构ICER表示，鉴于AD患者数量众多，Leqembi的定价与其对患者的价值相符尤为重要。Leqembi定价在8,500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此的定价“不会达到典型的成本效益阈值”。Us Against Alzheimer表示：“现在应该可以买到Leqembi，但如果没有医疗保险，只有支付得起每年2.65万美元的富人才能获得这种治疗，这使得数百万AD患者无法获得这种治疗。Leqembi的定价应该秉承公平原则，适当定价，让每个AD患者都从中受益。”Leqembi的发明者、Eisai合作伙伴Lars Lannfelt在接受采访时称Aduhelm的定价是一个“错误”，但他不愿对Leqembi的价格发表评论，只是表示每个AD患者都应该受益于Leqembi。撰文|文竞择 / 排版|文竞择参考资料：[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_review/2023/761269Orig1s000SumR.pdf[2]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.[3]贾建平，全美娜. 对基于Aβ学说的阿尔茨海默病又一新药3期临床试验结果的思考.文章来源:生物探索
