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21项生活方式的改变，可以阻止阿尔茨海默症发展 摘要:个体化多领域的干预措施可以改善阿尔茨海默症患者认知功能并降低AD/心血管疾病风险。在阿尔茨海默症患者出现明显症状的20-30年之前，他们的大脑中就会开始有淀粉样蛋白积聚和tau蛋白的缠结，即病症早已存在。在欧美国家，65岁以上老年人中发病率为5%，85岁以上发病率达到30%以上，全球目前估计有5千万，中国估计为1千万，预计2050年全球约有阿尔茨海默症患者1.3亿。根据2017年全国精神疾病流行病学调查显示，我国65岁及以上人群中阿尔茨海默症患病率为5.56%。但是目前尚无有效的药物治疗和逆转阿尔茨海默症的手段。越来越多的研究证明，生活方式的改变如饮食、运动和脑力训练可以减缓认知能力的下降，甚至可以预防患者发展成重症。个体化、多领域的干预措施能改善认知能力 每个人生活方式和环境不同，统一的生活方式标准不适合所有人，所以需要针对个体进行量身定制的独特计划。来自威尔康奈尔医学院Dr.Richard Isaacson 2019年的一项临床研究表明：个性化的生活方式干预不仅可以阻止阿尔茨海默症患者的认知能力下降，还能在18个月内提高他们的记忆力和思维能力，该研究发表在Alzheimer’s and Dementia杂志上。研究者Isaacson说：“这是世界上第一项临床试验证实个性化的临床管理能够提高认知能力、降低阿尔茨海默症风险和心脏病风险。”该研究招募了154名年龄在25-86岁之间的患者，这些患者有阿尔茨海默症的家族病史。虽然这些参与者并未出现记忆丧失的症状，但是在认知测试中有35人被诊断出轻度认知障碍。轻度认知障碍是指出现了认知能力的变化，这种变化足以引起家人和朋友的注意，但是不影响进行日常活动的能力。研究中21项个性化定制的生活方式 研究者根据临床和生物标志物数据，为每个参与者制定了个性化、多领域的干预建议，平均每个人的方案中包括21种生活方式的调整与干预，主要包括：药物方法（药物/维生素/补充剂）、非药物方法（针对运动、营养、心血管风险、睡眠、认知训练、压力）的定制建议。其中，体育锻炼和饮食是方案中最重要的两个项目，这两项也根据每个人进行了个性化的设定。例如，体育锻炼一项，有的人建议进行间隔的有氧运动，有的人则建议平衡球训练以及站立式举重训练。在饮食方面，咖啡因的摄入建议在下午2点之前，以保证良好的睡眠质量；有些人需要执行一天12小时或更长时间停止摄入碳水的间歇性断食方案。研究结果发现，那些初期被诊断为轻度认知障碍的患者中，生活方式严格遵从21种项目中12项以上的患者，在18个月后的认知能力和思考能力提高了；而那些只遵守了12项以下的患者，症状没有得到改善。虽然这一结果令人惊喜，充满希望，但研究者表示该研究旨在证实，个体化多领域的干预措施可以改善阿尔茨海默症患者认知功能，并降低AD/心血管疾病风险，这一结论仍需要更多的研究来支撑。个性化定制的生活方式举例 干预方案的制定需要考虑患者的不同个体情况（是否有阿尔茨海默症风险基因的存在（如APOE4）、高血脂糖尿病等基础代谢疾病的存在等，具体标准如下图。对于携带有APOE4基因型并患有高脂血症的患者：建议低碳水高纤维饮食，限制卡路里摄入、补充EPA/DHA、植物固醇类（植物油、果仁及种子和蔬菜）、多食用富含omega-3的鱼类、晚上禁食；运动方面建议有氧运动和抗阻训练。对于有糖尿病史的患者：建议低碳水高纤维饮食，限制卡路里摄入，建议可可黄烷醇（可可、黑巧克力）的补充。对于体重超重的患者：饮食方面建议限制卡路里摄入、补充可可黄烷醇（可可、黑巧克力）、低碳水高纤维的饮食；运动方面建议有氧运动、抗阻训练。为了及早预防阿尔茨海默症，建议调整生活方式：培养运动习惯；健康饮食，戒烟戒酒；多用脑，培养兴趣爱好；多参加社交活动，避免与社会隔离；保持乐观心态。对于有心血管疾病史、听力损失、认知症家族史的患者：需控制体重、矫正听力、保持血压稳定以及胆固醇、血糖水平。文章来源: 未名脑脑谈阿尔茨海默

激素替代疗法可以预防高危女性的阿尔茨海默病 一项新研究表明，激素替代疗法可以帮助有患病风险的女性预防阿尔茨海默病。 《医学快讯》2023年1月14日消息 英国东安格利亚大学（University of East Anglia，UEA）的一项新研究表明，对于携带 APOE4 基因的女性来说，激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy ，HRT）的使用与更好的记忆力、认知能力和更大的脑容量有关，APOE4 基因是阿尔茨海默病最强的风险因素基因。研究结果近日发发表在《阿尔茨海默病研究与治疗》（Alzheimer's Research & Therapy）杂志上。 研究于2023年1月9日发表在《Alzheimer's Research & Therapy》（最新影响因子：8.823）杂志上研究小组发现，激素替代疗法在围绝经期的早期应用最为有效。UEA 诺里奇医学院（Norwich Medical School）教授、UEA 诺里奇健康老龄化研究所（Norwich Institute for Healthy Aging，NIHA）所长Anne-Marie Minihane，与爱丁堡大学（University of Edinburgh）的 Craig Ritchie 教授合作领导了这项研究。Minihane 教授说：“我们知道，英国 25% 的女性携带 APOE4 基因，近三分之二的阿尔茨海默病患者是女性。”“除了寿命更长之外，女性患病率较高的原因被认为与更年期的影响以及 APOE4 遗传风险因素对女性的影响更大有关。”“我们想知道激素替代疗法是否能预防高危 APOE4 携带者的认知能力下降。”研究小组研究了 1,178 名参加欧洲预防阿尔茨海默病性失智纵向队列研究（European Prevention of Alzheimer's Dementia，EPAD）的女性的数据，该倡议旨在研究参与者随着时间的推移的大脑健康状况。该项目横跨 10 个国家，跟踪参与者的大脑，从“健康”到一些人被诊断为失智症。参与者年龄在 50 岁以上且无失智症。研究小组研究了他们的结果，分析了激素替代疗法对携带 APOE4 基因型的女性的影响。同样来自 UEA 诺里奇医学院的 Rasha Saleh 博士说：“我们发现，在高危 APOE4 基因携带者中，使用激素替代疗法与更好的记忆力和更大的脑容量有关。当激素替代疗法在早期（在更年期过渡期间，即围绝经期）引入时，这种关联尤其明显。”“这非常重要，因为 20 年来治疗阿尔茨海默病的药物选择非常有限，迫切需要新的治疗方法。”“在这项观察研究中，激素替代疗法的效果，如果在干预试验中得到证实，将相当于大脑年龄年轻了几岁。”Anne-Marie Minihane 教授说：“我们的研究使用 MRI 来观察认知能力和脑容量之间的关系。我们没有研究失智症病例，但认知能力和脑容量降低可以预测未来患失智症的风险。”UEA 诺里奇医学院的 Michael Hornberger 教授说：“现在确定激素替代疗法能降低女性患失智症的风险还为时过早，但我们的研究结果强调了激素替代疗法和个性化药物在降低阿尔茨海默病风险方面的潜在重要性。”“这项研究的下一阶段将进行干预试验，以确认早期开始激素替代疗法对认知和大脑健康的影响。分析哪种激素替代疗法最有益也很重要。”他补充道。 创立于1963年的英国东安格利亚大学参考文献Source：University of East AngliaHRT could ward off Alzheimer’s among at-risk womenReference：Saleh, R.N.M., Hornberger, M., Ritchie, C.W. et al. Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer’s Disease (EPAD) cohort. Alz Res Therapy 15, 10 (2023). https://doi.org/10.1186/s13195-022-01121-5文章来源:阿尔茨海默病

新的tau蛋白调节因子和神经变性疾病的治疗靶点被发现 神经退行性疾病影响全世界数千万人，随着我们预期寿命的延长，预计未来几十年会有更多人受到影响。阿尔茨海默病等 tau 蛋白病是一类神经退行性疾病，涉及 tau 蛋白的病理性积累，最终导致脑细胞大量损失。 贝勒医学院2023年1月6日消息 关于 tau 蛋白病潜在的发病机制几乎没有达成共识，目前还没有针对这些疾病的有效治疗方法。贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）和德州儿童医院（Texas Children's Hospital）的研究人员最近进行的一项研究现已确定了新的 tau 蛋白调节因子，它们可以作为阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病的可行且有效的治疗靶点。 这项激动人心的研究发表在《神经元》（Neuron）杂志上，由贝勒医学院分子和人类遗传学和神经科学教授教授、德州儿童医院 Jan 和 Dan Duncan 神经病学研究所 （Duncan NRI）创始主任 Huda Zoghbi 博士领导，并与Duncan NRI 的 Juan Botas 和 Zhandong Liu 博士进行了多学科合作。 研究于2023年1月6日发表在《Neuron》（最新影响因子：18.688）杂志上跨物种筛选揭示了三个新的 tau 蛋白调节因子研究人员的目标是进行公正的筛选，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。首先，Liu 实验室对已知的约 17,000 个人类基因进行了计算建模和预测分析，并生成了一个包含 6,600 个基因的纲要，这些基因被认为是“可药用的”——他们将其定义为那些功能域可以被化合物修饰的蛋白质 。“接下来，我们使用了一种涉及哺乳动物细胞和果蝇的跨物种方法来‘梳理’这个庞大的集合，以找到影响 tau 蛋白水平的基因，” Zoghbi 实验室助理教授、论文的主要作者 Ji-Yoen Kim 博士说。 在这两个筛选中，基因都使用 RNA 干扰技术下调，一小部分基因在基于细胞的筛选中被 CRISPR 技术靶向。 “我们在哺乳动物细胞和果蝇中进行平行功能丧失基因筛选的策略使我们能够选择在这两个物种中都表现出最高命中率的靶点，” BCM 助理教授兼该研究合著者 Ismael Al-Ramahi 博士说。这种方法使他们获得了 11 个新的体内验证的 tau 蛋白调节因子。其中，三个靶点——泛素特异性蛋白酶 7 (USP 7)、RING 型 E3 泛素转移酶 (RNF130) 和 RING 型 E3 泛素转移酶 (RN149)——汇聚在泛素蛋白降解通路上。“跨物种方法使我们找到了可靠的 tau 蛋白调节因子，其功能至关重要，可以在从果蝇到人类的进化过程中得到保护，” Al-Ramahi 补充道。USP7、RNF130 和 RNF149 通过 CHIP/Hsp70 伴侣系统调节 tau 蛋白水平所有组织内的大多数细胞内蛋白质都被泛素-蛋白酶体通路降解。这是一个复杂的、严格监管的过程，涉及几个离散和连续的步骤。泛素分子首先被激活并转移到载体蛋白上。多个泛素分子通过一组称为 E3 泛素连接酶的酶连接到蛋白质底物上。最后，泛素化底物被降解。 以前的研究表明泛素连接酶 CHIP（Hsc70 相互作用蛋白的 C 端）是 tau 蛋白转换的重要调节因子，也是选择性消除异常 tau 蛋白的关键因素。有趣的是，在这项研究中，Duncan NRI 团队发现 USP7 通过保护 tau 蛋白免受 CHIP 介导的降解来稳定 tau 蛋白。他们还发现 RNF130 和 RNF149 降低了 tau 蛋白降解物 (CHIP) 的水平，并且它们的抑制增加了 CHIP，这反过来又降低了 tau 蛋白水平。为了测试这些靶点基因是否可以调节大脑中的 CHIP 和 tau 蛋白水平，研究小组关闭了它们在过度表达突变 tau 蛋白的成年小鼠中的表达。“使用多西环素（Doxycycline）诱导系统关闭患有 tau 蛋白病的成年小鼠的 USP7、RNF130 或 RNF149 的表达会增加 CHIP 水平，并减少总的和磷酸化的 tau 蛋白，” Kim 博士说， “我们还看到 tau 蛋白病理学和神经炎症的其他明显迹象有所减少。最令人兴奋的是，这些小鼠在需要学习和记忆的任务中的表现与同龄正常小鼠一样好——这是一个强有力的指标，表明除了同时降低 tau 蛋白水平外，增加 CHIP 水平还可以改善这些小鼠的神经元和整体大脑功能。” 尽管这三种蛋白质以前从未相互联系过，但值得注意的是它们的功能集中在 CHIP 上，这突出了 CHIP 在维持 tau 蛋白水平受控方面的核心作用。 “虽然以前的研究使用反义寡核苷酸靶向人 tau mRNA，但我们合理地认为，鉴于预防失智的治疗可能最好在症状出现前阶段开始，并可能持续数十年，鉴定可被小分子药物抑制的 tau 蛋白调节因子将是值得的。” Zoghbi 博士说，“我们很高兴发现了三个降低 tau 蛋白水平的靶点，并显示出病理学以及学习和记忆方面的显著改善。这一发现为利用小分子抑制剂降低 tau 蛋白水平打开了令人兴奋的可能性，并有望预防阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病风险人群的记忆缺陷。”参考文献Source：Texas Children's HospitalNew tau regulators and therapeutic targets for neurodegenerative disorders discoveredReference：Jiyoen Kim et al, Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies, Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012文章来源：阿尔茨海默病

天津医科大学研究50万人，每天喝茶或咖啡，降低死亡风险 中国人喝茶已经有4千多年的历史，很多人都喜欢每天喝点茶。目前全世界每天饮用的茶超过20亿杯，就全球人的消费量而言，仅次于水。多项研究表明，茶叶提取物能抑制癌变、延长寿命、降低高血压和患心脏病的风险。咖啡，当代人的续命神器，因其含有大量的咖啡因，常被人们饮用以醒神和提高工作效率。过去的多项研究表明，定期喝咖啡可以带来很多健康益处。2022年11月18日，天津医科大学王耀刚团队在" BMC Medicine "期刊上发表了一篇题为" Consumption of coffee and tea with all-cause and cause-specific mortality：a prospective cohort study "的研究论文。该研究显示，单独分析，每天喝一杯咖啡或三杯茶，死亡风险最低。将茶和咖啡联合分析，与两者都不喝的人相比，每天1-2杯咖啡和2-4杯茶，全因死亡风险和呼吸系统疾病风险最低。此外，每天喝小于1-2杯咖啡和大于5杯茶，消化系统疾病死亡风险最低。在该研究中，研究人员分析了 UK Biobank 数据库的498158名参与者，年龄在37-73岁之间，通过问卷形式收集了参与者咖啡和茶的饮用量，从国家死亡登记处获得全因和特定原因死亡率，包括心血管疾病（CVD）、呼吸系统疾病和消化系统疾病死亡率，研究人员分析了咖啡和茶的消费与全因死亡率和特定原因死亡率的关系。总的来讲，每天喝1-2杯咖啡、每天喝2-4杯茶的人占多数，分别占46.1%和43.7%。在平均12年的随访期间，共记录了34699名参与者死亡。其中，6663人死于心血管疾病，6018人死于呼吸系统疾病，2864人死于消化系统疾病。单独分析发现，单独喝咖啡与全因、心血管疾病和呼吸系统疾病死亡率呈 J 型关联，单独喝茶与呼吸系统疾病死亡率之间存在 J 型关联，与全因死亡率和心血管疾病死亡率呈反向 J 型关联。此外，单独喝咖啡或茶与消化系统疾病死亡率之间也存在反 J 型关联。具体来讲，每天喝一杯咖啡或三杯茶，全因、心血管疾病和呼吸系统疾病死亡风险最低。此外，每天5杯咖啡或6杯茶的人，消化系统疾病死亡率最低。将茶和咖啡联合分析，对于喝咖啡少的人来说，茶消费量的增加几乎与全因死亡率呈线性相关；而对于喝咖啡多的人来说，这种关系呈 U 形。然而，对于喝茶多或少的人，咖啡消费量的增加与全因死亡率呈 U 型关系。具体而言，与既不喝咖啡又不喝茶的人相比，每天喝1-2杯咖啡和2-4杯茶的参与者死亡风险最低，全因死亡风险降低22%，心血管死亡风险降低24%，呼吸系统疾病死亡风险降低31%。此外，对于每天喝小于1-2杯咖啡和大于5杯茶的人，消化系统疾病的死亡率最低。对此，研究人员表示，咖啡和茶都含有生物活性成分，例如咖啡因和儿茶素，它们在抗氧化、抗炎、降低血压、胰岛素抵抗方面发挥着至关重要的作用。总之，研究表明，无论是单独喝茶和咖啡，还是将茶和咖啡一起饮用，都与全因、心血管疾病和呼吸系统疾病死亡之间有相关性，每天喝一杯咖啡或三杯茶，每天喝1-2杯咖啡和2-4杯茶的参与者死亡风险最低。参考来源：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02636-2

炎症引发了阿尔茨海默病的新线索 编辑推荐：　　德州大学圣安东尼奥分校的研究人员发现了阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹这两种神经退行性疾病的脑炎症的新触发因素。这项研究发表在2023年1月6日的《科学进展》杂志上。　　德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health SAN ANTONIO)的科学家今天报告说，阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹(一种罕见的脑部疾病)中，病毒感染期间存在的炎症触发因素有所升高。　　圣安东尼奥德州大学健康中心的研究作者伊丽莎白·奥乔亚说:“我们已经确定了这些疾病中大脑炎症的新触发因素。”她说，由于这个原因，发表在《科学进展》上的这一发现是新颖的。　　阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹的特征是一种叫做tau的蛋白质的有毒沉积物。他们的研究发现，tau诱导的“跳跃基因”——可以重新定位或复制自己到基因组的其他位置——形成双链RNA。这种异常的RNA模仿了在病毒感染中也存在的炎症触发。　　“转座因子——所谓的跳跃基因——是理解阿尔茨海默病的一个新的兴趣领域。我们的研究为它们如何在跳跃能力之外推动疾病进程提供了新的见解。对免疫系统来说，这些双链RNA看起来像病毒，尽管跳跃基因是我们正常基因组的一部分。”　　研究人员在阿尔茨海默病和进进性核上性麻痹患者死后的脑组织中，以及在小鼠和tau病果蝇模型的大脑中检测到双链RNA的积累。　　“我们在星形胶质细胞中发现了大量双链RNA的沉积，这些细胞为神经元提供代谢支持，调节神经递质并维持血脑屏障的完整性。”“在衰老和疾病中，星形胶质细胞会对神经元环境的损伤和破坏做出反应。我们的发现为理解星形胶质细胞生物学及其在转座因子控制中的作用打开了新的大门。”　　在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，神经元(中枢神经系统的细胞)的丧失是渐进性的。　　研究人员在果蝇身上进行了实验，以快速测试他们关于双链RNA和大脑炎症的问题。奥乔亚说:“为了确保我们在果蝇实验中发现的东西与哺乳动物疾病有关，我们还研究了小鼠模型和受牛头病影响的死后人脑的脑组织。”　　“由于我们目前正在针对阿尔茨海默病患者的局部II期临床试验中针对跳跃基因激活，因此了解跳跃基因产生的包括双链rna在内的全部有毒分子库非常重要。”文章来源：生物通