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炎症引发了阿尔茨海默病的新线索 编辑推荐：　　德州大学圣安东尼奥分校的研究人员发现了阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹这两种神经退行性疾病的脑炎症的新触发因素。这项研究发表在2023年1月6日的《科学进展》杂志上。　　德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health SAN ANTONIO)的科学家今天报告说，阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹(一种罕见的脑部疾病)中，病毒感染期间存在的炎症触发因素有所升高。　　圣安东尼奥德州大学健康中心的研究作者伊丽莎白·奥乔亚说:“我们已经确定了这些疾病中大脑炎症的新触发因素。”她说，由于这个原因，发表在《科学进展》上的这一发现是新颖的。　　阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹的特征是一种叫做tau的蛋白质的有毒沉积物。他们的研究发现，tau诱导的“跳跃基因”——可以重新定位或复制自己到基因组的其他位置——形成双链RNA。这种异常的RNA模仿了在病毒感染中也存在的炎症触发。　　“转座因子——所谓的跳跃基因——是理解阿尔茨海默病的一个新的兴趣领域。我们的研究为它们如何在跳跃能力之外推动疾病进程提供了新的见解。对免疫系统来说，这些双链RNA看起来像病毒，尽管跳跃基因是我们正常基因组的一部分。”　　研究人员在阿尔茨海默病和进进性核上性麻痹患者死后的脑组织中，以及在小鼠和tau病果蝇模型的大脑中检测到双链RNA的积累。　　“我们在星形胶质细胞中发现了大量双链RNA的沉积，这些细胞为神经元提供代谢支持，调节神经递质并维持血脑屏障的完整性。”“在衰老和疾病中，星形胶质细胞会对神经元环境的损伤和破坏做出反应。我们的发现为理解星形胶质细胞生物学及其在转座因子控制中的作用打开了新的大门。”　　在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，神经元(中枢神经系统的细胞)的丧失是渐进性的。　　研究人员在果蝇身上进行了实验，以快速测试他们关于双链RNA和大脑炎症的问题。奥乔亚说:“为了确保我们在果蝇实验中发现的东西与哺乳动物疾病有关，我们还研究了小鼠模型和受牛头病影响的死后人脑的脑组织。”　　“由于我们目前正在针对阿尔茨海默病患者的局部II期临床试验中针对跳跃基因激活，因此了解跳跃基因产生的包括双链rna在内的全部有毒分子库非常重要。”文章来源：生物通

牛津大学研究人员调查了感染新冠的风险因素和保护措施的有效性 　　牛津大学出版社出版的《生物学方法与协议》上的一篇新论文调查了感染COVID-19的风险因素和保护措施，以及患严重COVID的情况。研究人员确定了增加感染风险的几个特征--包括男性、较低的年龄、B型血和较大的家庭规模--以及减少感染风险的许多其他特征--包括戴口罩和使用维生素D。他们还确定了增加或减少COVID-19严重病程风险的事情。这些发现中的一些是出乎意料的。 研究发现COVID-19跟儿童1型糖尿病的大幅增加有关：比例高达72%　　SARS-CoV-2已经在全球范围内感染了6亿多人，迄今已导致657万人确认死亡。但是关于影响感染或患严重病程概率的因素的信息仍然不足，而且往往是推测性的。关于感染风险因素的预先登记的纵向研究出奇地少。许多因素，如与动物的接触，只是在理论基础上提出，或在非科学来源中讨论。　　这里的研究人员对3万名互联网用户进行了研究，利用Facebook和Twitter等网站招募参与者，他们分享了关于他们接触105个COVID-19风险因素的信息。研究参与者指出哪些潜在风险和保护因素适用于他们。这些包括健康和人口统计学特征以及行为信息，包括饲养动物、服用维生素和补充剂、积极参加运动、冷水游泳、经常唱歌、吸食大麻、吸烟、独居、在大自然中散步和做志愿者。　　研究发现，可以预期的是，一些社会人口因素对COVID-19的风险有适度影响。居住在较大城市的人和受教育程度较高的人，特别是女性感染的风险较低。较大的家庭规模和20岁以下儿童的数量（男性）与较高的感染风险有关。独自生活的人的感染风险比与他人同住的人要低得多。单身人士报告的COVID-19的病程也不太严重。教育水平和（女性）家庭规模对COVID-19的严重或长期疗程有最强的保护作用。　　许多可预测的行为似乎可以保护人们免受感染，而三个因素，即积极参与运动、经常唱歌和冷水游泳则反而增加了感染的风险。对COVID-19感染最重要的保护因素是严格遵守戴口罩的规定。第二个最重要的保护因素是食用维生素和补充剂。这项研究特别发现，服用维生素D对获得COVID-19有明显的保护作用。坚持社交疏导和经常洗手只具有微弱的保护作用。这项研究还表明，拥有B型血会增加感染COVID-19的风险。养猫或狗作为宠物并不影响感染的风险，对某人经历严重病程的风险有大部分不明显的积极影响。　　研究还发现，吸烟和使用大麻（在女性）对感染有相对较强的保护作用（当然，这不意味着推荐你去抽大麻）。研究人员发现，使用大麻和吸烟也可以对COVID-19的重症病程演变产生一些保护作用。吸烟对感染的保护作用在以前的研究中已有报道。然而，大多数研究则认为吸烟对COVID-19严重病程的风险有不利影响。　　该研究最出乎意料的结果是，COVID-19病程的严重程度较高与坚持戴口罩和呼吸净化装置以及在较小程度上保持社交距离之间存在正相关关系。研究人员推测，这是因为容易出现COVID-19严重病程的人（那些超重、患有慢性阻塞性肺病或糖尿病的人）努力避免感染，并更严格地遵守关于口罩和社会距离的公共卫生建议。但是当他们确实被感染时，由于他们的潜在健康问题，他们的病程往往更加严重。文章来源： cnBata

新冠带来新的“医疗压力”,阿尔茨海默病的风险飙升50％-80％ 　　阿尔茨海默病的感染性病因已经探索了几十年，尽管有支持性证据，但仍有争议。阿尔茨海默病患者新冠肺炎风险的增加和最近对新冠感染的长期神经后遗症的认识，部分反映了炎症过程，这也是阿尔茨海默症神经病理学的核心。然而，新冠肺炎是否可能引发新发阿尔茨海默病或加速其出现尚不清楚。　　2022年9月13日，美国俄亥俄州克里夫兰凯斯西储大学研究团队在Journal of Alzheimer's Disease发表题为“Association of COVID-19 with New-Onset Alzheimer’s Disease”的研究成果（图1）[1]。研究发现感染新冠病毒的老年人患阿尔茨海默病的风险因素增加了50%-80%。　　此项研究使用TriNetX分析平台访问了来自68个医疗机构超过9500万住院和门诊患者的去识别电子健康记录，这些医疗机构代表了来自50个州的28%的美国人口，涵盖了不同的地理、年龄、种族/民族、收入和保险群体。研究人群包括6,245,282名老年人（年龄≥65岁），他们在2020年2月2日至2021年5月30日期间与医疗机构有过医疗接触，并且之前没有诊断出阿尔茨海默病。　　人群分为两个队列：1）新冠感染队列（n=410,748），在2020年2月2日至2021年5月30日之间感染了新冠病毒；2）非新冠感染队列（n=5,834,534），没有记录在案的新冠感染，但在2020年2月2日至2021年5月30日期间与医疗机构有过医疗接触。两个队列在年龄和性别上没有差异，研究分析了所有老年人、三个年龄组（65-74、75-84、≥85）和三个种族/民族（黑人、白人和西班牙裔）的医疗数据。Kaplan-Meier分析用于估计新冠肺炎诊断后360天内新诊断阿尔茨海默病的概率。Cox的比例风险模型用于使用风险比和95%置信区间比较匹配的队列。所有统计测试均在TriNetX高级分析平台内进行，显着性设置为P　　研究发现感染新冠的老年人在一年内患上阿尔茨海默病的风险比未感染者高50%-80%。在倾向得分匹配之前，新冠感染队列中新诊断阿尔茨海默病的总体风险为0.68%，而非新冠感染队列中为0.35%。在倾向得分匹配后，与匹配的非新冠感染队列相比，新冠感染队列新诊断阿尔茨海默病的风险增加（HR：1.69，95% CI：1.53–1.72）。在按年龄组（65-74、75-84、≥85）、性别（女性、男性）和种族或民族（黑人、白人、西班牙裔）分层的人群中观察到风险增加，风险最高的为≥85岁的人群（HR：1.89，95% CI：1.73-2.07）和女性（HR：1.82，95% CI：1.69-1.97）（图2）。 　　研究发现患有新冠肺炎的老年人新诊断阿尔茨海默病的风险显著增加，在≥85岁的老年人和女性中风险最高。研究局限性包括本研究的观察性和回顾性引入的潜在偏差，以及阿尔茨海默病诊断的不准确，这不应实质上影响相对风险分析，因为所有队列均来自同一数据集。未来需要从其他数据资源验证、长期随访、机制理解和检查其他类型的痴呆进行补充研究。　　研究主导者凯斯西储大学杰出教授Pamela Davis表示：“如果阿尔茨海默病新诊断的增加持续下去，目前无法治愈的疾病患者将大量涌现，并可能进一步使我们的长期护理资源紧张。阿尔茨海默病是一种严重且具有挑战性的疾病，我们认为通过减少高血压、心脏病、肥胖和久坐不动的生活方式等一般风险因素已经扭转了局面。但是，现在美国有这么多人感染了新冠病毒，而新冠病毒的长期后果仍在不断涌现。继续监测这种疾病对未来残疾的影响非常重要。”　　该研究的通讯作者、医学院生物医学信息学教授、药物发现人工智能中心主任徐荣表示：“我们计划继续研究新冠病毒对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的影响，尤其是更脆弱的亚群，以及重新利用FDA批准的药物来治疗新冠病毒的长期影响的潜力。”撰文|文竞择　排版|乔维钧参考资料[1]Wang L, Davis PB, Volkow ND, et al. Association of COVID-19 with New-Onset Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2022 Jul 29. doi: 10.3233/JAD-220717. Epub ahead of print. PMID: 35912749.来源：生物探索。

美国批准新阿兹海默症治疗药物 可减缓初期思维衰退 　　据美联社报道，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）于2023年1月6日加速批准了一种备受关注的阿尔茨海默症治疗药物，该药物由卫材(Eisai)和渤健(Biogen,BIIB.US)联合开发，卫材公司表示，该在美国市场的定价为2.65万美元/年。　　这种名为Leqembi(Lecanemab)的药物是第一种被证明可以通减缓阿兹海默症造成的记忆和思维衰退的药物。美国食品和药物管理局已批准将它专门用于治疗轻度或早期阿兹海默症患者。Leqembi是近20年来美国 FDA批准的第二款AD新药。此前，2021年6月7日，美国FDA通过加速审批渠道批准了自2003年来第一个AD新药——Aduhelm，而后却因为疗效的不确定，使得该药物商业化道路宣告失败，也引发外界对FDA新药审评标准的巨大争议。 　　Leqembi已被证明可以适度减缓疾病早期阶段的思维衰退，但该药物可能存在潜在的安全风险，医生和患者在使用之前必须仔细权衡。　　圣路易斯华盛顿大学的神经学家乔伊·斯奈德博士表示：“这种药物不能治愈阿兹海默症，因为它不能阻止病情恶化，但它确实可以明显减缓疾病的进展，这意味着患者们可以拥有六个月到一年的时间来过正常生活。”

阿尔茨海默病新药Lecanemab 3期临床结果发布，认知下降延缓27%，各项指标均有改善 　　11月29日，卫材公司在于旧金山召开的CATD大会上宣布了阿尔茨海默病（AD）新药，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体药物Lecanemab的3期临床研究Clarity AD的临床研究成果。　　在Aducanumab争议不断、Gantenerumab宣告失败的当下，Lecanemab是否能够取得正面的结果，是关注AD新药研发、尤其是Aβ这一争议靶点的学者和大众都颇为在意的问题。　　令人高兴的是，Clarity AD试验的结果无疑是充满希望的。Lecanemab治疗18个月，治疗组相对安慰剂组临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓了27%，其他次要终点指标均有改善。论文同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上[1]。　　Clarity AD是一项为期18个月的多中心双盲3期临床试验，纳入了1795名早期AD患者，即经正电子断层发射断层扫描（PET）或脑脊液证据确诊的AD相关轻度认知障碍或轻度痴呆患者。参与者随机分配至治疗组和安慰剂组，接受10mg/kg/双周静脉注射治疗，主要终点为CDR-SB评分较基线变化，次要终点为PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表评分变化。　　两组患者基线CDR-SB评分均为3.2，符合早期AD标准范围（0.5-6）。18个月时，治疗组CDR-SB评分为1.21，安慰剂组为1.66，绝对差值-0.45，评分下降延缓了27%。其他三项认知/行为评估结果也显示，Lecanemab带来了显著的改善。　　有698名患者接受了PET检查，18个月时治疗组脑内淀粉样蛋白负担变化为-55.48 centiloids，安慰剂组则为3.64 centiloids，可见Lecanemab有效地清除了患者脑内的蛋白斑块。　　而对脑脊液和血浆生物标志物的分析则显示，除脑脊液NfL外，治疗组所有指标均有改善。研究者认为，脑脊液NfL对神经退行性疾病并不敏感，可能需要更长时间才能观察到数值的变化。　　Lecanemab的安全性相对较好。治疗组中26.4%的患者出现了输液相关反应，12.6%出现了ARIA-E。ARIA-E中91%为轻度至中度，78%无症状，71%发生在治疗的前三个月，81%在发生4个月内消退。Lecanemab治疗发生ARIA-E的比例仅有此前获批的Aducanumab的三分之一左右，可以说Lecanemab的安全性是值得肯定的。　　问题在于，18个月的治疗周期，对于AD来说显然是并不够长的，后续的数据将在Clarity AD的开放标签研究中继续公布。　　此外值得关注的是，认知量表数值的变化与临床上有意义的认知改善之间到底是怎样的关系，目前还有争议。此前一项研究系统估算了认知量表分值与临床意义之间的关系，结果显示最小临床意义差异随疾病严重程度增加，对于MCI和轻度AD来说，CDR-SB最小差异为0.98和1.63[3]。　　一直以来，AD新药困难重重，尤其是走得最远也跌倒得最多的Aβ类药物，始终未能以有力的姿态改变局面。但时至今日，AD理论已经向多个方向发展，Aβ早已不再是唯一的选择，相信在不远的将来，我们可以揭开AD的神秘面纱，拿到攻克AD的关键武器。参考资料：[1]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2212948[2]https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/lecanemab-sweeps-toxic-av-protofibrils-catches-eyes-trialists[3] Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimers Dement 2019; 5: 354–63.文章来源：奇点网