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阿尔茨海默症关键致病细胞已确定 或可逆转病情 财联社12月24日讯（编辑 黄君芝）在一项最新研究中，美国纽约市立大学（CUNY）研究团队揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症（AD）进展之间的关键机制。该研究被发表在了最新一期《神经元》（Neuron）杂志上。据悉，这项研究主要聚焦于大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞。研究人员指出，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，在与该疾病相关的保护性和有害反应中都起着核心作用。小胶质细胞通常被称为保护大脑健康的“第一反应者”，但根据这项研究，此类细胞现在也被认为是阿尔茨海默病病理中重要的致病细胞类型。简单来说就是，这些细胞起着双刃剑的作用：一些保护大脑健康，而另一些则加剧神经退化。因此，这一突破性成果标志着药物疗法将能减缓甚至逆转阿尔茨海默病的病情。具体而言，该团队发现了一种新的、与压力有关的小胶质细胞表型。这种细胞类型在阿尔茨海默症患者脑内大量积累，并且与疾病进展密切相关。这项研究的首席研究员Pinar Ayata说：“我们开始明白阿尔茨海默病中有害的小胶质细胞是什么，以及我们如何治疗它们。我们在阿尔茨海默病中发现了一种新的神经退行性小胶质细胞表型，其特征是与压力相关的信号通路。”研究表明，当小胶质细胞内的应激反应通路（ISR）被激活时，它们开始制造并释放有毒脂质。这些脂质会对大脑中的神经元和少突胶质细胞祖细胞造成伤害。这两种细胞对于维持大脑正常功能至关重要，而它们的受损与阿尔茨海默症的发展息息相关。因此，研究人员指出，阻止ISR通路或脂质合成过程，则可在临床前模型中改善阿尔茨海默症症状。此外，研究人员还通过电子显微镜观察到，在已故阿尔茨海默症患者的脑组织样本中存在大量的“暗色小胶质细胞”。这类细胞的数量比健康老年人高出一倍，并且与细胞压力和神经损伤有关。进一步实验显示，在小鼠模型中，抑制ISR通路或脂质合成，可以防止突触丧失，以及tau蛋白（微管相关蛋白）异常聚集，为治疗干预提供了一个有希望的途径。该研究的共同主要作者Anna Flury表示，“这些发现揭示了细胞压力和阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系。针对这一途径可能会通过停止有毒脂质产生或防止有害小胶质细胞表型的激活来开辟新的治疗途径。”研究人员还称，“这种治疗方法可以显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家人带来希望。”文章来源：财联社

“减肥神药”再添新用！司美格鲁肽使阿尔茨海默症的患病风险降41%-67%，但需警惕不良反应 提及「司美格鲁肽」，相信读者们对此并不陌生。不夸张地说，其“减肥神药”的名头早已传遍大街小巷。 司美格鲁肽最早是作为“一周打一次”降糖药而为人熟知，它是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可以有效抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用。因其体内半衰期在1周左右，实现每周给药一次，迅速取代了上一代降糖药。当然，司美格鲁肽之所以能被称为“神药”，不只是因其在糖尿病领域大放光彩，还在减肥、降低癌症风险、缓解阿尔茨海默症和帕金森等神经退行性疾病、改善心衰患者预后等方面“开花结果”。近日，来自美国凯斯西储大学医学院的研究团队使用了样本量达100万的真实世界数据的证据，为司美格鲁肽的“神药”身份添砖加瓦——与其他抗糖尿病的药物相比，司美格鲁肽使得2型糖尿病（T2DM）患者罹患阿尔茨海默症（AD）的风险显著降低了41%-67%，即具有预防AD的潜力。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽可用于治疗T2DM，并于4年后批准其用于减肥。研究者观察到，既然T2DM和肥胖都是AD的重要的、可改变的风险因素，同时司美格鲁肽可能具有神经保护和抗炎作用，那么“神药”是否会降低高危患者罹患AD的风险呢？可惜的是，目前仍没有现实世界的证据。为了填补这一空白，研究团队基于涵盖了1.16亿美国患者的全国电子健康记录（EHR）数据库进行了模拟目标试验，在经过严格的纳入排除之后，最终包含1,094,761名使用抗糖尿病药物的T2MD患者，他们既往未被诊断为AD。在全部的T2MD患者中，有17,104名新使用了司美格鲁肽进行治疗，而剩下来的1,077,657名则使用了其他的抗糖尿病药物，包括人们熟知的胰岛素、二甲双胍，以及二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2i）、磺酰脲类（SUs）、噻唑烷二酮（TZD）和他的GLP-1RA（阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽）。这些患者会在基线时使用单一的药物，也就是不会同时使用多种。接着，研究者将司美格鲁肽与其他7类药物进行了一一比较后发现，“神药”不愧为“神药”，其预防AD的效果明显好于其他抗糖尿病药物。具体来说，与胰岛素相比，使用司美格鲁肽的T2MD患者在3年随访期间首次诊断为AD的风险显著降低了67%；而与其他GLP-1RA类药物相比，风险降低了41%。3年累积发病率曲线也很能说明问题。与7种抗糖尿病药物相比，曲线之间的分水岭往往出现在30天之内，且差异持续增大，说明司美格鲁肽在延缓或预防AD发展方面具有潜在的持续益处。不同药物之间的患病风险差异以及3年累积发病率曲线进一步，研究者在不同的群组间进行了比较，比如：性别和肥胖情况。与其他7类药物相比，司美格鲁肽与女性患者首次诊断出AD的风险降低47%-78%有关；在男性中同样观察到这样的趋势，但相关性略低于女性。而当研究者以“是否肥胖”进行分类后发现，无论肥胖与否，司美格鲁肽仍拥有优于其他抗糖尿病药物的预防AD效果。此前，JAMA两次报道了司美格鲁肽对胃肠道的副作用——包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关；具体数据显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。更令人担忧的是，司美格鲁肽可能会导致“不性福”！来自约翰斯·霍普金斯医院的研究团队发现，非糖尿病的肥胖男性服用司美格鲁肽之后，出现勃起功能障碍和睾酮素缺乏症的几率明显升高。该研究结果显示，在使用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被诊断出患有勃起功能障碍（ED）或被开具5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i，是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物,可用于治疗男性勃起功能障碍等疾病），而匹配对照组中该比例仅为0.32%；前者的风险约是后者的4.5倍。与之类似，睾酮素缺乏症也出现了相近的情况。具体来说，使用司美格鲁肽组的参与者有1.53%被诊断为睾酮素缺乏症，而对照组仅有0.80%；也就说是，接受司美格鲁肽的治疗使得罹患睾酮素缺乏症的风险显著增加了90%。也就是说，与匹配的对照组相比，非糖尿病的肥胖男性使用司美格鲁肽后，被诊断为ED和睾酮素缺乏症的风险显著增加，分别提高了350%和90%。司美格鲁肽的使用对疾病的影响不得不说，虽然司美格鲁肽用于长期体重管理已于今年6月在中国获批上市，且已有诸多试验证实了其减重以及其他健康效果，但是否需要用药？用药的注意事项？以及使用之后可能存在的副作用是什么？这些问题都需要进一步与医生探讨，千万不要“自行发挥”。“神药”虽“神”，但也是在限制范围内的“神”。文章来源：梅斯医学

警惕厨房常见的清洁海绵！南大、东南团队研究：磨损后每克释放出650万个塑料微粒，恐伤脑伤肝 生活中有这样一种东西，几乎家家户户每天在使用它，但很少有人知道它是什么构成的——没错，那就是「清洁海绵」。“清洁海绵”，又称三聚氰胺海绵，是一种由聚三聚氰胺-甲醛聚合物组成的典型聚合物海绵，具有开放式蜂窝结构，并与支柱相互连接。最早，三聚氰胺海绵被用作阻燃剂和噪音消减剂，广泛应用在民用、建筑和航空工业中。但三聚氰胺海绵的作用不限于此，由于其特殊的孔隙率与氮含量，研究者发现它在处理水和溢油上具有广阔的应用前景。于是，自2000年以来，清洁海绵成为了不可或缺的家用清洁工具，被人们亲切地称为“神奇的橡皮擦”。不过，日常使用清洁海绵的过程中，会出现一个很常见的现象：清洁海绵很容易“烂掉”。由于聚合分子的三嗪环之间没有柔性长链，三氯氰胺产品的耐磨性并不好，除了肉眼可见的“破损”之外，三氯氰胺化合物还会在磨损过程中释放出人眼看不到的微塑料。更令人心惊的是，已有检测在废水和土壤中发现了含三聚氰胺的微塑料的存在！于是，科学家们将目光投向了这个“存在感不高”的微塑料排放源。近日，来自南京大学和东南大学的联合研究团队探究了“魔术擦”在不同粗糙程度的金属表面摩擦后的情况，结果显示：磨损后的海绵每克会释放出650万个微塑料纤维（MPFs）；而放眼全球，因消耗清洁海绵而产生的总排放量将达到4.9万亿个。对于微塑料，读者们并不陌生。随着塑料制品消费量的逐年增加，塑料污染成为了全球面临的最紧迫的环境威胁之一。而这些塑料制品释放出来的塑料碎片，又会在物理、化学和生物的进一步降解后分解成为“更微小但更严重”的威胁，即微塑料。其中，MPFs是环境微塑料的主要类别，约占80-90%。生活中的MPFs主要来自纺织品，而通过施加外力摩擦又会大大增多纺织品释放出的微塑料，比如磨损的聚酯纺织品释放出来的MPFs是普通的十倍及以上。那么，由聚合物海绵制成的、极易产生磨损的“清洁海绵”究竟会产生多少量级的MPFs呢？研究者从市面上购买了三种白色三聚氰胺海绵，均是国内常见的家用清洁品牌。光谱分析显示，不同品牌的海绵具有相似但不完整的一致结构。在被粗糙金属表面磨损之后，“魔术擦”的质量大约减少了4.9-8.7%，可见海绵在磨损后释放出大量的塑料颗粒。然而，即使没有磨损，海绵的质量依然减少了1.8-4.0%，这种程度的质量减少主要归因于MPFs的释放和甲醛溶解或挥发。激光扫描共聚焦显微镜（LSM）成像得到的结果更为直观——清洁海绵的质量每损失1g，将会产生240-1010万的MPFs。当MPFs数量与质量损失进行归一化后，清洁海绵的每克磨损大约会产生650万微塑料纤维，这几乎与24小时机械搅拌口罩释放出的MPFs数量相当。此外，对比了三种海绵后发现，高密度海绵中含有更多的短支柱和更少的长支柱。也就是说，高密度海绵有着更高的耐磨性且不易开裂，会产生更少的MPFs。有意思的是，研究者进一步具像化了清洁海绵造成的“全球污染”。基于亚马逊和eBay数据，研究者估计全球至少售出了5.9亿个清洁海绵，约合7.5吨。假设有10%的海绵被完全磨损，每克磨损的海绵会释放出650万MPFs，那么全球范围内将释放出4.9万亿个微塑料纤维。研究者强调，海绵磨损导致的微塑料污染可能远超想象。由于只统计了在线销售情况，本研究中收集到的数据只不过是“冰山一角”。事实上，生活中清洁海绵的使用场景真不少，比如：室内平底锅、浴缸和地板的清洁以及室外汽车轮胎、庭院和栏杆等多种物品的擦拭，所以全球排放量只多不少，并在不知不觉中造成了严重的微塑料污染！综上所述，“清洁海绵”带来的微塑料污染值得关注。每磨损1g的海绵将释放出650万个MPFs，而放眼全球，这一量级是相当骇人的！事实上，这些微塑料以及纳米塑料早已伴随着饮食和环境侵入了人体内，科学家已在人类的肠胃、肺部以及胎盘等多个器官中发现了微塑料。而去年，来自首都医科大学的研究学者竟在与外部环境没有接触的器官“心脏及其周围组织”中监测到微塑料，说明微塑料带来的污染已达到了人体最深的解剖结构。而这些入侵人体的微塑料，又会给人体健康带来“出乎预料”的损害，而且这种影响往往是“温水煮青蛙式”的——很容易被忽视，但对健康的危害是积年累月的！比如：维也纳医科大学的研究发现，仅摄入后2小时，微塑料就会穿过血脑屏障抵达大脑，增加炎症、神经系统疾病以及退行性疾病的风险；浙江大学医学院的李兰娟院士及其团队还发现，食物和空气传播的微塑料会损害肝脏功能、破坏血清抗氧化活性，导致肝脏病变甚至“肝中毒”......因此，减少塑料制品的使用势在必行！本次研究人员也呼吁商家改良“魔术擦”的制造工艺；而作为消费者，可以更多地选择天然纤维制成的清洁产品，比如丝瓜瓤或竹子，减少三聚氰胺海绵的使用。千万不要等到身体被彻底“塑化”后再追悔莫及！参考资料：[1]Su Y, Yang C, Wang S, Li H, Wu Y, Xing B, Ji R. Mechanochemical Formation of Poly(melamine-formaldehyde) Microplastic Fibers文章来源：梅斯医学！

大脑缺氧：运动可大幅缓解老年痴呆 意识在脑血流停止的几秒钟内消失。大脑不能储存氧气，氧化磷酸化的中断在几分钟内是致命的。然而，关于生理条件下皮质部分氧张力(Po2)动力学的知识还只是初步的。2024年3月28日，哥本哈根大学Maiken Nedergaard及Felix R. M. Beinlich共同通讯在Science 在线发表题为”Oxygen imaging of hypoxic pockets in the mouse cerebral cortex “ 的研究论文，该研究介绍了绿色增强纳米灯(GeNL)，一种用于 Po2 成像的基因编码生物发光氧指示剂。在清醒行为的小鼠中，该研究发现了自发的、空间定义的“缺氧口袋”的存在，并证明了它们与局部毛细血管流动的消失有关。与休息相比，运动使缺氧口袋的负担减轻了52%（跑步等体育活动可以减少缺氧区的发生）。该研究提供了对清醒行为动物皮质氧动力学的深入了解，同时建立了一种工具来描述氧张力在生理过程和神经系统疾病中的重要性。研究人员预测，不运动对组织 Po2 有直接影响，有利于毛细血管闭塞和增加缺氧袋的数量。相反，仅仅增加感觉输入或运动就能迅速抑制缺氧口袋的发生，这可能解释了久坐生活方式与痴呆风险增加之间的联系。人脑在休息时消耗全身总耗氧量的20%。氧气的输送和需求是如此微妙的平衡，维持组织氧合可能是所有大脑功能中最关键的。然而，我们对生理条件下脑组织氧张力( P o2)动态的理解仍然有限，主要是因为缺乏空间精确的 P o2成像测量技术。目前，组织 P o2可以通过磷光和clark型电极来测量。这两种方法都不能提供足够高的时空灵敏度来检测皮质 Po2的生理变化。GeNL的生物发光强度反映大脑的氧分压（图源自Science ）研究人员开发了一种方法，通过在星形胶质细胞中表达的酶引导下的发光底物的氧依赖反应，来测量 Po2的相对变化。该方法由于其生物发光起源和时空分辨率，具有优越的信噪比，可以可视化清醒行为小鼠皮质 P o2的动态。绿色增强纳米灯(Green enhanced Nano-lantern, GeNL)是一种由荧光素酶NanoLuc和荧光蛋白mNeongreen组成的发光融合蛋白。在其发光底物furimazine转化为furimamide的酶促过程中，能量以光的形式发射。荧光融合蛋白作为荧光放大器，通过Förster共振能量转移(FRET)提高量子产率。GeNL与呋喃嘧啶的酶促反应依赖于O2，当O2是酶促反应的限速因子时，生物发光信号的强度与O2的可用性呈线性相关。本研究表明，通过基因编码的生物发光氧指示物，可以在清醒行为小鼠的宽皮质区域连续监测 Po2的相对变化。通过监测星形胶质细胞中表达的GeNL的生物发光信号，该研究发现皮层 P o2在生理条件下不断波动，产生空间和时间上限定的缺氧口袋。增加或阻断毛细血管流动的操作表明，局部微循环中断是缺氧口袋发生的原因。对局部血红蛋白浓度的监测发现了短暂的局部血红蛋白降低，这与缺氧口袋具有共同的特征和抵消动力学，从而为验证生理条件下空间受限的 Po2波动的发生提供了另一种方法。毛细血管血流是为大脑提供氧气和葡萄糖的必要条件，以支持与正常脑功能相关的高代谢需求。大量研究表明，脑血流量减少与认知能力下降之间存在联系，包括微血管结构和血流的变化。最近，在单毛细血管水平上，中性粒细胞粘附引起的短暂性血流中断被确定为导致脑血流变化导致神经功能缺陷的潜在机制。在阿尔茨海默病模型中观察到毛细血管迟滞增加，提出了关于毛细血管迟滞的长期影响及其在长期神经元活力中的潜在作用的问题。缺氧诱导的缺氧诱导因子1a (HIF1a)表达的增加通过破坏突触生理和空间记忆而损害可塑性。研究人员预测，不运动对组织 P o2有直接影响，有利于毛细血管闭塞和增加缺氧袋的数量。相反，仅仅增加感觉输入或运动就能迅速抑制缺氧口袋的发生，这可能解释了久坐生活方式与痴呆风险增加之间的联系。文章来源：癌图腾

研究人员找到了逆转阿尔茨海默病影响的可能解决方案 一项新发现可能对治疗阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白斑块有解开扭曲和降解作用。《EurekAlert》2月21日消息北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC-Chapel Hill）的研究人员开发了一种新的药物递送平台，该平台利用螺旋淀粉样纤维，设计用于根据体温解开扭曲并释放药物。 近日发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的一篇新研究论文揭示了与阿尔茨海默病（Alzheimer 's disease）相似的疾病是如何形成的突破性结构细节。有了这些知识，研究小组可能发现了一种独特的机制，可以逆转这些沉积物及其对这些疾病患者的影响。UNC-Chapel Hill 的研究员 Ronit Freeman 领导了一个研究小组，与埃默里大学（Emory University）Lynn 实验室的研究人员一起研究核心 Aβ-42 肽，这是驱动淀粉样蛋白斑块组装和阿尔茨海默病患者大脑中沉积的关键部分。通过在实验室中制造这种肽的合成变异，他们能够发现如何控制这些分子的组装和扭曲方式。Freeman 说：“这些淀粉样物质解扭和降解的能力，凸显了治疗方法改变并随后逆转阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发现的斑块的潜力。我们知道淀粉样纤维扭转的方向与不同的疾病进展状态相关。想象一下，通过一种简单的治疗，我们可以修改淀粉样蛋白，改变它们的形状并消失，这是我们的发现，并且可能在未来做到的。” 利用先进的光谱技术，研究人员探索了单个肽是如何相互作用的，揭示了关于组装率、肽之间的距离、肽排列，以及重要的扭转方向的信息。采用高分辨率电子显微镜和荧光显微镜对材料在不同温度下的形貌进行表征。研究人员发现，肽的 N 端结构域对组装形状（如管、带或纤维）的编程很重要，而 C 端修饰则指导材料内的左旋或右旋。利用这些设计规则，一系列肽根据温度的变化在左旋和右旋的扭曲带之间按需切换。这种扭转的反转使材料易于被天然蛋白质降解，这是用作运载工具的材料的理想特征。详细内容可查阅下方链接的论文原文。参考文献Source：University of North Carolina at Chapel HillResearchers find possible solutions to reverse Alzheimer’s Disease impactReference：Klawa, S.J., Lee, M., Riker, K.D. et al. Uncovering supramolecular chirality codes for the design of tunable biomaterials. Nat Commun 15, 788 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45019-2文章来源：阿尔茨海默病