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阿尔茨海默症关键致病细胞已确定 或可逆转病情 财联社12月24日讯（编辑 黄君芝）在一项最新研究中，美国纽约市立大学（CUNY）研究团队揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症（AD）进展之间的关键机制。该研究被发表在了最新一期《神经元》（Neuron）杂志上。据悉，这项研究主要聚焦于大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞。研究人员指出，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，在与该疾病相关的保护性和有害反应中都起着核心作用。小胶质细胞通常被称为保护大脑健康的“第一反应者”，但根据这项研究，此类细胞现在也被认为是阿尔茨海默病病理中重要的致病细胞类型。简单来说就是，这些细胞起着双刃剑的作用：一些保护大脑健康，而另一些则加剧神经退化。因此，这一突破性成果标志着药物疗法将能减缓甚至逆转阿尔茨海默病的病情。具体而言，该团队发现了一种新的、与压力有关的小胶质细胞表型。这种细胞类型在阿尔茨海默症患者脑内大量积累，并且与疾病进展密切相关。这项研究的首席研究员Pinar Ayata说：“我们开始明白阿尔茨海默病中有害的小胶质细胞是什么，以及我们如何治疗它们。我们在阿尔茨海默病中发现了一种新的神经退行性小胶质细胞表型，其特征是与压力相关的信号通路。”研究表明，当小胶质细胞内的应激反应通路（ISR）被激活时，它们开始制造并释放有毒脂质。这些脂质会对大脑中的神经元和少突胶质细胞祖细胞造成伤害。这两种细胞对于维持大脑正常功能至关重要，而它们的受损与阿尔茨海默症的发展息息相关。因此，研究人员指出，阻止ISR通路或脂质合成过程，则可在临床前模型中改善阿尔茨海默症症状。此外，研究人员还通过电子显微镜观察到，在已故阿尔茨海默症患者的脑组织样本中存在大量的“暗色小胶质细胞”。这类细胞的数量比健康老年人高出一倍，并且与细胞压力和神经损伤有关。进一步实验显示，在小鼠模型中，抑制ISR通路或脂质合成，可以防止突触丧失，以及tau蛋白（微管相关蛋白）异常聚集，为治疗干预提供了一个有希望的途径。该研究的共同主要作者Anna Flury表示，“这些发现揭示了细胞压力和阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系。针对这一途径可能会通过停止有毒脂质产生或防止有害小胶质细胞表型的激活来开辟新的治疗途径。”研究人员还称，“这种治疗方法可以显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家人带来希望。”文章来源：财联社 -
“减肥神药”再添新用！司美格鲁肽使阿尔茨海默症的患病风险降41%-67%，但需警惕不良反应 提及「司美格鲁肽」，相信读者们对此并不陌生。不夸张地说，其“减肥神药”的名头早已传遍大街小巷。 司美格鲁肽最早是作为“一周打一次”降糖药而为人熟知，它是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可以有效抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用。因其体内半衰期在1周左右，实现每周给药一次，迅速取代了上一代降糖药。当然，司美格鲁肽之所以能被称为“神药”，不只是因其在糖尿病领域大放光彩，还在减肥、降低癌症风险、缓解阿尔茨海默症和帕金森等神经退行性疾病、改善心衰患者预后等方面“开花结果”。近日，来自美国凯斯西储大学医学院的研究团队使用了样本量达100万的真实世界数据的证据，为司美格鲁肽的“神药”身份添砖加瓦——与其他抗糖尿病的药物相比，司美格鲁肽使得2型糖尿病（T2DM）患者罹患阿尔茨海默症（AD）的风险显著降低了41%-67%，即具有预防AD的潜力。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽可用于治疗T2DM，并于4年后批准其用于减肥。研究者观察到，既然T2DM和肥胖都是AD的重要的、可改变的风险因素，同时司美格鲁肽可能具有神经保护和抗炎作用，那么“神药”是否会降低高危患者罹患AD的风险呢？可惜的是，目前仍没有现实世界的证据。为了填补这一空白，研究团队基于涵盖了1.16亿美国患者的全国电子健康记录（EHR）数据库进行了模拟目标试验，在经过严格的纳入排除之后，最终包含1,094,761名使用抗糖尿病药物的T2MD患者，他们既往未被诊断为AD。在全部的T2MD患者中，有17,104名新使用了司美格鲁肽进行治疗，而剩下来的1,077,657名则使用了其他的抗糖尿病药物，包括人们熟知的胰岛素、二甲双胍，以及二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2i）、磺酰脲类（SUs）、噻唑烷二酮（TZD）和他的GLP-1RA（阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽）。这些患者会在基线时使用单一的药物，也就是不会同时使用多种。接着，研究者将司美格鲁肽与其他7类药物进行了一一比较后发现，“神药”不愧为“神药”，其预防AD的效果明显好于其他抗糖尿病药物。具体来说，与胰岛素相比，使用司美格鲁肽的T2MD患者在3年随访期间首次诊断为AD的风险显著降低了67%；而与其他GLP-1RA类药物相比，风险降低了41%。3年累积发病率曲线也很能说明问题。与7种抗糖尿病药物相比，曲线之间的分水岭往往出现在30天之内，且差异持续增大，说明司美格鲁肽在延缓或预防AD发展方面具有潜在的持续益处。不同药物之间的患病风险差异以及3年累积发病率曲线进一步，研究者在不同的群组间进行了比较，比如：性别和肥胖情况。与其他7类药物相比，司美格鲁肽与女性患者首次诊断出AD的风险降低47%-78%有关；在男性中同样观察到这样的趋势，但相关性略低于女性。而当研究者以“是否肥胖”进行分类后发现，无论肥胖与否，司美格鲁肽仍拥有优于其他抗糖尿病药物的预防AD效果。此前，JAMA两次报道了司美格鲁肽对胃肠道的副作用——包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关；具体数据显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。更令人担忧的是，司美格鲁肽可能会导致“不性福”！来自约翰斯·霍普金斯医院的研究团队发现，非糖尿病的肥胖男性服用司美格鲁肽之后，出现勃起功能障碍和睾酮素缺乏症的几率明显升高。该研究结果显示，在使用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被诊断出患有勃起功能障碍（ED）或被开具5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i，是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物,可用于治疗男性勃起功能障碍等疾病），而匹配对照组中该比例仅为0.32%；前者的风险约是后者的4.5倍。与之类似，睾酮素缺乏症也出现了相近的情况。具体来说，使用司美格鲁肽组的参与者有1.53%被诊断为睾酮素缺乏症，而对照组仅有0.80%；也就说是，接受司美格鲁肽的治疗使得罹患睾酮素缺乏症的风险显著增加了90%。也就是说，与匹配的对照组相比，非糖尿病的肥胖男性使用司美格鲁肽后，被诊断为ED和睾酮素缺乏症的风险显著增加，分别提高了350%和90%。司美格鲁肽的使用对疾病的影响不得不说，虽然司美格鲁肽用于长期体重管理已于今年6月在中国获批上市，且已有诸多试验证实了其减重以及其他健康效果，但是否需要用药？用药的注意事项？以及使用之后可能存在的副作用是什么？这些问题都需要进一步与医生探讨，千万不要“自行发挥”。“神药”虽“神”，但也是在限制范围内的“神”。文章来源：梅斯医学
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阿尔茨海默氏症治疗的重大突破 全球医疗保健公司Insightec宣布，使用聚焦超声（FUS）技术治疗阿尔茨海默病的突破性临床研究已在《新英格兰医学杂志》上发表。该研究与西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所 （RNI） 合作进行，提出了一种新的治疗方法，将聚焦超声打开血脑屏障与全身单克隆抗体输注相结合。该方法显著增强了大脑β-淀粉样蛋白的去除，这是阿尔茨海默病的关键指标，显示出针对神经系统疾病的靶向药物递送的潜力。Insightec 首席执行官 Maurice R. Ferré 医学博士强调了跨血脑屏障给药的挑战，并强调了这一进步的重要性。RNI 的医学博士 Ali Rezai 对研究结果以及与 Insightec 的持续合作表示乐观。这一突破为治疗全球3500万阿尔茨海默病人提供了新的希望，标志着在解决这一关键医疗的需求方面迈出了重大一步。在全球约5500 万痴呆症患者中，估计60% 至70% 是因为患有阿尔茨海默病。文章来源: 腾讯网
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阿尔茨海默病治疗再获突破，穿越血脑屏障新方法登上NEJM 腾讯网阿尔茨海默病（AD）的治疗近年来突破连连，美国FDA已经批准两款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体上市。近日，中国国家药监局（NMPA）也批准了卫材（Eisai）递交的1类新药仑卡奈单抗（lecanemab）注射液的上市申请，用于治疗确认淀粉样蛋白病理的AD相关轻度认知功能障碍（MCI）和轻度AD痴呆。抗淀粉样蛋白单抗的作用机制是通过与大脑中的β淀粉样蛋白结合，清除大脑中淀粉样蛋白的沉积。然而抗淀粉样蛋白抗体分子量较大，药物向脑组织递送的过程中受到血脑屏障的阻碍。如何穿越血脑屏障，是治疗阿尔茨海默病，以及多种中枢神经系统疾病需要解决的挑战之一。日前在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项最新研究显示，利用低强度聚焦超声波能够可逆性地开放AD患者的血脑屏障，并且加快患者大脑中淀粉样蛋白的清除速度。在这项研究中，研究人员对三名确诊患有AD相关轻度认知功能障碍的患者进行了抗淀粉样蛋白抗体阿杜卡努单抗（aducanumab）的治疗，这款单抗已经获得美国FDA的加速批准，用于治疗阿尔茨海默病，但是它穿透血脑屏障的能力有限，导致患者需要长期治疗才能显著降低大脑中的淀粉样蛋白水平。聚焦超声波可以通过产生机械波，对血管壁施加机械应力，导致内皮细胞之间的紧密连接拉伸和打开。这会暂时破坏血脑屏障的完整性，让治疗分子能够扩散进入大脑，血脑屏障大约在几个小时内会自动愈合。此前，研究人员已经发现，利用聚焦超声波可以帮助递送抗体药物进入脑转移瘤。在这项研究中，三位受试者在接受阿杜卡努单抗治疗的同时，使用聚焦超声波对大脑的一个半球进行治疗，接受治疗6个月后，研究人员对受试者大脑淀粉样蛋白沉积的水平进行了检测。结果发现，在所有三名参与者中，接受聚焦超声波治疗脑区的淀粉样蛋白沉积清除程度均大于作为对照的另一半大脑。接受治疗26周后，淀粉样蛋白水平的指标平均比对照脑区降低32%。研究人员同时对三名参与者的认知能力进行了评估，三名参与者中的两位在随后的随访中并未发现任何认知能力、行为或神经病理学的变化。第三位参与者在随访期第30天进行的检测中发现认知能力评分RBANS的分数下降，不过没有发现神经病理变化和日常生活能力评分的变化。研究人员表示，在这项概念验证临床试验中，将聚焦超声波与阿杜卡努单抗联用，能够安全地加速β淀粉样蛋白水平的降低。这与以前临床前研究显示超声波可以提高阿杜卡努单抗穿越血脑屏障的结果一致。聚焦超声波以外，业界也在尝试穿越血脑屏障的其它技术。其中进展较快的技术是利用转铁蛋白受体（TfR）。在治疗阿尔茨海默病方面，罗氏的trontinemab是一款运用罗氏大脑穿梭（brain shuttle）技术的靶向淀粉样蛋白单克隆抗体。它将靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体与可以和转铁蛋白受体相结合的蛋白域融合，可以有效协助抗体穿越血脑屏障。去年年末公布的初步临床试验结果显示，与罗氏之前所开发的淀粉样蛋白靶向抗体gantenerumab相较，trontinemab在患者体内脑脊液/血浆比率比前者高8倍，并且更快速地降低大脑的淀粉样蛋白水平。Trontinemab简介（图片来源：罗氏官网）Denali Therapeutics基于TfR的递送系统在治疗II型黏多糖贮积症的临床试验中也获得积极结果。该公司还与渤健达成研发协议，利用这一递送系统增强抗淀粉样蛋白抗体的效力。血脑屏障是保护大脑免受有害物质侵害的重要屏障，但也同时是阻止治疗药物向大脑递送的重要障碍。这在治疗阿尔茨海默病，帕金森病等一系列神经退行性疾病方面尤为突出。期待穿越血脑屏障的技术在临床试验中得到进一步的验证，助力未来为阿尔茨海默病和其它中枢神经系统疾病患者提供更好的新治疗选择。文章来源:腾讯网
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