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越来越多的证据表明40Hz 伽马刺激对大脑健康具有积极影响 全球各地实验室过去十年的研究不断提供证据，表明 40Hz 伽马刺激可能有助于对抗阿尔茨海默病，甚至可能还有助于对抗其他神经系统疾病。自麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考尔学习与记忆研究所的科学家首次通过实验探索利用 40Hz 伽马（γ）频率的感官刺激治疗小鼠阿尔茨海默病以来，十年间，全球多个实验室的研究成果逐渐积累，越来越多的证据表明，这种针对大脑神经振荡节律的调控手段不仅对动物有效，还可能为人类大脑健康（如延缓认知能力下降）提供新方向。近日发表在《公共科学图书馆：生物学》（PLOS Biology）上的一篇新综述文章描述了迄今为止的研究现状，并提出了一些当前非侵入性伽马刺激领域最前沿的基础和临床问题。“在我们做出所有观察的同时，该领域内的许多其他人也发表了非常一致的结果，”麻省理工学院（MIT）Picower 教授、MIT 衰老大脑计划主任、该新综述的资深作者 Li-Huei Tsai 与博士后研究员 Jung Park 表示，“人们已经使用了很多不同的方法来诱导伽马波，包括感官刺激、经颅交流电刺激或经颅磁刺激，但关键是提供 40Hz 的刺激。他们都观察到了有益的效果。”MIT十年的发现之旅自 2016 年在《自然》（Nature）杂志上发表的一篇论文开始，由 Li-Huei Tsai 领导的一个合作团队开展了一系列研究，表明通过光、声音、两者结合或触觉振动进行的 40Hz 刺激可以减少阿尔茨海默病病理特征，如淀粉样蛋白和 tau 蛋白，防止神经元死亡，减少突触丢失，并在多种阿尔茨海默病小鼠模型中维持记忆和认知能力。该合作团队对这些益处产生的潜在机制的研究，迄今已在包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和脑血管在内的多种脑细胞类型中发现了特定的细胞和分子反应。例如，去年该实验室在《自然》（Nature）杂志上发表报告称，40Hz 的听觉和视觉刺激诱导小鼠中间神经元增加肽类 VIP 的释放，从而促进脑类淋巴“管道”系统清除脑组织中的淀粉样蛋白。与此同时，在 MIT 及其衍生公司 Cognito Therapeutics，II 期临床研究显示，与未接受治疗的对照组相比，接受 40Hz 光声和刺激的阿尔茨海默病患者的大脑萎缩速度显著减慢，并且在一些认知指标上有所改善。Cognito 还测量到志愿者大脑的“白质”得到了显著保护，并已在全国范围内开展了一项关键的 III 期临床研究，评估感官伽马刺激的效果，该研究已持续一年多。“神经科学家经常感叹，如果你是小鼠，那么患上阿尔茨海默病（AD）真是个好时机，” Park 和 Tsai 在综述中写道，“因此，我们的最终目标是，将 GENUS 发现转化为一种安全、可及、非侵入性的阿尔茨海默病治疗方法。” MIT 团队经常将 40Hz 刺激称为“GENUS”，即利用感官刺激的伽马波同步（Gamma Entrainment Using Sensory Stimulation）。一个不断发展的领域随着 Tsai 及其合作团队（包括MIT的同事Edward Boyden和Emery N. Brown）发表研究成果，许多其他实验室也进行了研究，进一步证明各种非侵入性伽马感官刺激方法能够对抗阿尔茨海默病病理。在新综述中引用的众多示例中，2024 年中国的一个研究团队独立证实了 40Hz 感官刺激可增加小鼠的脑类淋巴液流动。另一个例子是，2022 年哈佛医学院（Harvard Medical School）的一个团队表明，使用经颅交流电刺激进行的 40Hz 伽马刺激显著减少了四名人类志愿者中三人的 tau 蛋白负担。在 2023 年另一项涉及 100 多人的研究中，苏格兰的研究人员使用听觉和视觉伽马刺激（频率为37.5Hz）来改善记忆回忆。待解问题Tsai 和 Park 承认，尽管描述小鼠前临床研究和人类临床试验的出版物数量不断增加，但仍存在待解问题。MIT 团队和其他团队仍在探索 GENUS 效应背后的细胞和分子机制。Tsai 表示，她的实验室正在研究其他神经肽和神经调节系统，以更好地理解将感官刺激与观察到的细胞反应联系起来的事件级联。同时，Tsai 补充道，一些细胞（如小胶质细胞）如何对伽马刺激作出反应，以及这种反应如何影响病理机制，目前仍不清楚。Tsai 说，即使正在进行全国性的 III 期临床试验，研究这些基本机制仍然很重要，因为了解非侵入性伽马刺激对大脑影响的新见解可以改进并扩大其治疗潜力。“我们对机制了解得越多，就越能想出进一步优化治疗的好方法，” Tsai 说，“而且，我们对它的作用及其影响的回路了解得越多，就越能知道除了阿尔茨海默病之外，还有哪些神经系统疾病能从这种治疗中受益。”的确，这篇综述指出了 MIT 和其他机构的研究至少提供了一些证据，表明 GENUS 可能有助于治疗帕金森病、卒中、焦虑、癫痫、化疗的认知副作用以及多发性硬化症等导致髓鞘减少的疾病。Tsai 的实验室还在研究它是否能帮助治疗唐氏综合征。这些待解问题可能会为 GENUS 研究的下一个十年指明方向。参考文献Source：Massachusetts Institute of TechnologyGrowing evidence supports 40Hz gamma stimulation for brain healthReference：Jung M. Park et al, Innovations in noninvasive sensory stimulation treatments to combat Alzheimer's disease, PLOS Biology (2025). DOI: 10.1371/journal.pbio.3003046文章来源：阿尔茨海默病

阿尔茨海默病脑部炎症新见解 一项最新的研究揭示了致病蛋白聚集体如何引发低水平持续性炎症。生物物理学会2月15日脑部炎症虽是机体免疫反应的关键环节，却在阿尔茨海默病中呈现病理性恶化。不同于对抗感染的急性短暂性炎症，该病相关炎症具有慢性持续性特征，其机制长期困扰科学界。最新研究通过比较大脑免疫系统对细菌感染与阿尔茨海默病的反应差异，揭示了关键病理机制突破。这项由英国剑桥大学（University of Cambridge）的 David Klenerman 教授团队完成的研究，将于 2025 年 2月15-19 日在洛杉矶召开的第 69 届生物物理学会年会上正式发布。研究将于2025年2月15-19日在 69th Biophysical Society Annual Meeting 上发布研究聚焦 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块（阿尔茨海默病标志性病理特征）引发的免疫反应与细菌毒素的差异机制。"虽然血脑屏障能阻挡细菌入侵，但小分子蛋白可能在脑内模拟细菌特性，诱发神经炎症并导致失智症。"剑桥大学博士后研究员 Arpan Dey 博士解释道。研究团队建立免疫细胞模型系统，分别暴露于 Aβ 聚集体和细菌细胞壁成分脂多糖（LPS）。重点观察髓样分化因子复合体（Myddosomes）的形成过程，该复合体是启动炎症反应的关键信号枢纽。髓样分化因子复合体（图示黄绿色）的形成由巨噬细胞内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体（图示红色）触发实验数据显示，大尺寸 Aβ 聚集体能显著诱导髓样分化因子复合体形成，而小尺寸聚集体即使长期暴露也无法触发此反应，揭示蛋白聚集体物理特性对免疫激活的决定性作用。值得注意的是，LPS 引发的复合体反应速度与强度均显著高于最大 Aβ 聚集体，这或可解释阿尔茨海默病炎症的慢性化特征。"我们的发现建立了细菌感染与 Aβ 聚集体免疫反应的本质区别，" Dey 博士强调，"大尺寸 Aβ 聚集体引发的缓慢而持久的免疫激活，可能是阿尔茨海默病慢性炎症的病理基础。"髓样分化因子复合体（图示黄绿色）的形成由巨噬细胞内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体（图示红色）触发实验数据显示，大尺寸 Aβ 聚集体能显著诱导髓样分化因子复合体形成，而小尺寸聚集体即使长期暴露也无法触发此反应，揭示蛋白聚集体物理特性对免疫激活的决定性作用。值得注意的是，LPS 引发的复合体反应速度与强度均显著高于最大 Aβ 聚集体，这或可解释阿尔茨海默病炎症的慢性化特征。"我们的发现建立了细菌感染与 Aβ 聚集体免疫反应的本质区别，" Dey 博士强调，"大尺寸 Aβ 聚集体引发的缓慢而持久的免疫激活，可能是阿尔茨海默病慢性炎症的病理基础。"参考文献Source：University of CambridgeNew insights into Alzheimer's brain inflammationReference：https://www.biophysics.org/news-room?ArtMID=802&ArticleID=16513&preview=true文章来源：阿尔茨海默病

在寒流期间帮助失智症患者的7个建议 英国许多地区在未来一周将面临气温急剧下降，英国气象局已发布将持续至 1 月 8 日的黄色寒冷天气预警。这波寒潮可能会对英国近 100 万失智症患者构成严峻挑战。据英国阿尔茨海默病协会（一个致力于为失智症患者提供帮助和希望的慈善机构）称，极寒天气对失智症患者来说尤其具有挑战性。失智症患者往往很难适应较低的气温，他们可能无法表达寒冷的感觉，甚至自己都无法意识到寒冷。在最近发布预警之前，该慈善机构敦促人们去看望患有失智症的亲人、朋友和邻居，并分享了7个有用的建议，以帮助失智症患者在寒冷的天气中获得支持：确保患者穿着得当：保暖的关键在于多层穿衣，而保持体温的最佳材料是棉、羊毛或绒面纤维。保持室内温暖：除了打开暖气外，防风、使用隔热窗帘和屋顶保温等措施也有助于保持室内恒温。鼓励定期活动：保持活跃有助于促进血液循环，帮助失智症患者保持体温。简单的活动，如让患者活动四肢或脚趾，都很有帮助。充分利用自然日光：冬季日照减少，可能会让失智症患者感到更加焦虑、困惑，甚至抑郁。坚持日常习惯：日常习惯的大幅改变可能会让失智症患者感到困惑或激动。冰雪天气要小心：感知障碍会让失智症患者难以发现人行道上结冰的区域，或理解路面可能格外湿滑。定期进食和饮水：保持体温会消耗大量能量，而温暖的室内环境会增加脱水的风险。因此，确保失智症患者在冬季定期进食和饮用足够的水分至关重要。英国阿尔茨海默病协会负责福祉的高级知识官 Angelo Makri 表示：“英国有一半的人一生中会受到失智症的影响，要么是自己患上失智症，要么是照顾失智症患者，或者两者兼有。“对于许多照顾失智症患者的家庭来说，冬天是一个令人担忧的时期。通过定期探视他们并遵循这些有用的建议，了解如何在寒冷的月份里给予失智症患者最佳的支持，可以帮助他们保持舒适、安全，并尽可能保持独立。这也能让照顾者获得重要的安心感。”“我们希望所有受到失智症影响的人都能知道，无论你是谁，无论你正在经历什么，你都可以向阿尔茨海默病协会寻求实用建议、情感支持和指导，以找到最佳的下一步行动。”参考文献Source：Alzheimer’s SocietySeven tips to help people with dementia during a cold snapReference：https://www.alzheimers.org.uk/blog/how-support-somebody-living-dementia-cold-weather文章来源：阿尔茨海默症

阿尔茨海默症关键致病细胞已确定 或可逆转病情 财联社12月24日讯（编辑 黄君芝）在一项最新研究中，美国纽约市立大学（CUNY）研究团队揭示了大脑细胞压力与阿尔茨海默症（AD）进展之间的关键机制。该研究被发表在了最新一期《神经元》（Neuron）杂志上。据悉，这项研究主要聚焦于大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞。研究人员指出，小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，在与该疾病相关的保护性和有害反应中都起着核心作用。小胶质细胞通常被称为保护大脑健康的“第一反应者”，但根据这项研究，此类细胞现在也被认为是阿尔茨海默病病理中重要的致病细胞类型。简单来说就是，这些细胞起着双刃剑的作用：一些保护大脑健康，而另一些则加剧神经退化。因此，这一突破性成果标志着药物疗法将能减缓甚至逆转阿尔茨海默病的病情。具体而言，该团队发现了一种新的、与压力有关的小胶质细胞表型。这种细胞类型在阿尔茨海默症患者脑内大量积累，并且与疾病进展密切相关。这项研究的首席研究员Pinar Ayata说：“我们开始明白阿尔茨海默病中有害的小胶质细胞是什么，以及我们如何治疗它们。我们在阿尔茨海默病中发现了一种新的神经退行性小胶质细胞表型，其特征是与压力相关的信号通路。”研究表明，当小胶质细胞内的应激反应通路（ISR）被激活时，它们开始制造并释放有毒脂质。这些脂质会对大脑中的神经元和少突胶质细胞祖细胞造成伤害。这两种细胞对于维持大脑正常功能至关重要，而它们的受损与阿尔茨海默症的发展息息相关。因此，研究人员指出，阻止ISR通路或脂质合成过程，则可在临床前模型中改善阿尔茨海默症症状。此外，研究人员还通过电子显微镜观察到，在已故阿尔茨海默症患者的脑组织样本中存在大量的“暗色小胶质细胞”。这类细胞的数量比健康老年人高出一倍，并且与细胞压力和神经损伤有关。进一步实验显示，在小鼠模型中，抑制ISR通路或脂质合成，可以防止突触丧失，以及tau蛋白（微管相关蛋白）异常聚集，为治疗干预提供了一个有希望的途径。该研究的共同主要作者Anna Flury表示，“这些发现揭示了细胞压力和阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性作用之间的关键联系。针对这一途径可能会通过停止有毒脂质产生或防止有害小胶质细胞表型的激活来开辟新的治疗途径。”研究人员还称，“这种治疗方法可以显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家人带来希望。”文章来源：财联社

“减肥神药”再添新用！司美格鲁肽使阿尔茨海默症的患病风险降41%-67%，但需警惕不良反应 提及「司美格鲁肽」，相信读者们对此并不陌生。不夸张地说，其“减肥神药”的名头早已传遍大街小巷。 司美格鲁肽最早是作为“一周打一次”降糖药而为人熟知，它是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可以有效抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用。因其体内半衰期在1周左右，实现每周给药一次，迅速取代了上一代降糖药。当然，司美格鲁肽之所以能被称为“神药”，不只是因其在糖尿病领域大放光彩，还在减肥、降低癌症风险、缓解阿尔茨海默症和帕金森等神经退行性疾病、改善心衰患者预后等方面“开花结果”。近日，来自美国凯斯西储大学医学院的研究团队使用了样本量达100万的真实世界数据的证据，为司美格鲁肽的“神药”身份添砖加瓦——与其他抗糖尿病的药物相比，司美格鲁肽使得2型糖尿病（T2DM）患者罹患阿尔茨海默症（AD）的风险显著降低了41%-67%，即具有预防AD的潜力。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽可用于治疗T2DM，并于4年后批准其用于减肥。研究者观察到，既然T2DM和肥胖都是AD的重要的、可改变的风险因素，同时司美格鲁肽可能具有神经保护和抗炎作用，那么“神药”是否会降低高危患者罹患AD的风险呢？可惜的是，目前仍没有现实世界的证据。为了填补这一空白，研究团队基于涵盖了1.16亿美国患者的全国电子健康记录（EHR）数据库进行了模拟目标试验，在经过严格的纳入排除之后，最终包含1,094,761名使用抗糖尿病药物的T2MD患者，他们既往未被诊断为AD。在全部的T2MD患者中，有17,104名新使用了司美格鲁肽进行治疗，而剩下来的1,077,657名则使用了其他的抗糖尿病药物，包括人们熟知的胰岛素、二甲双胍，以及二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2i）、磺酰脲类（SUs）、噻唑烷二酮（TZD）和他的GLP-1RA（阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽）。这些患者会在基线时使用单一的药物，也就是不会同时使用多种。接着，研究者将司美格鲁肽与其他7类药物进行了一一比较后发现，“神药”不愧为“神药”，其预防AD的效果明显好于其他抗糖尿病药物。具体来说，与胰岛素相比，使用司美格鲁肽的T2MD患者在3年随访期间首次诊断为AD的风险显著降低了67%；而与其他GLP-1RA类药物相比，风险降低了41%。3年累积发病率曲线也很能说明问题。与7种抗糖尿病药物相比，曲线之间的分水岭往往出现在30天之内，且差异持续增大，说明司美格鲁肽在延缓或预防AD发展方面具有潜在的持续益处。不同药物之间的患病风险差异以及3年累积发病率曲线进一步，研究者在不同的群组间进行了比较，比如：性别和肥胖情况。与其他7类药物相比，司美格鲁肽与女性患者首次诊断出AD的风险降低47%-78%有关；在男性中同样观察到这样的趋势，但相关性略低于女性。而当研究者以“是否肥胖”进行分类后发现，无论肥胖与否，司美格鲁肽仍拥有优于其他抗糖尿病药物的预防AD效果。此前，JAMA两次报道了司美格鲁肽对胃肠道的副作用——包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关；具体数据显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。更令人担忧的是，司美格鲁肽可能会导致“不性福”！来自约翰斯·霍普金斯医院的研究团队发现，非糖尿病的肥胖男性服用司美格鲁肽之后，出现勃起功能障碍和睾酮素缺乏症的几率明显升高。该研究结果显示，在使用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性中，有1.47%的人被诊断出患有勃起功能障碍（ED）或被开具5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i，是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物,可用于治疗男性勃起功能障碍等疾病），而匹配对照组中该比例仅为0.32%；前者的风险约是后者的4.5倍。与之类似，睾酮素缺乏症也出现了相近的情况。具体来说，使用司美格鲁肽组的参与者有1.53%被诊断为睾酮素缺乏症，而对照组仅有0.80%；也就说是，接受司美格鲁肽的治疗使得罹患睾酮素缺乏症的风险显著增加了90%。也就是说，与匹配的对照组相比，非糖尿病的肥胖男性使用司美格鲁肽后，被诊断为ED和睾酮素缺乏症的风险显著增加，分别提高了350%和90%。司美格鲁肽的使用对疾病的影响不得不说，虽然司美格鲁肽用于长期体重管理已于今年6月在中国获批上市，且已有诸多试验证实了其减重以及其他健康效果，但是否需要用药？用药的注意事项？以及使用之后可能存在的副作用是什么？这些问题都需要进一步与医生探讨，千万不要“自行发挥”。“神药”虽“神”，但也是在限制范围内的“神”。文章来源：梅斯医学